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1.
J Med Chem ; 51(5): 1231-41, 2008 Mar 13.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18260617

RESUMO

A series of benzoisoxazoles and benzoisothiazoles have been synthesized and evaluated as inhibitors of receptor tyrosine kinases (RTKs). Structure-activity relationship studies led to the identification of 3-amino benzo[ d]isoxazoles, incorporating a N, N'-diphenyl urea moiety at the 4-position that potently inhibited both the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) and platelet-derived growth factor receptor families of RTKs. Within this series, orally bioavailable compounds possessing promising pharmacokinetic profiles were identified, and a number of compounds demonstrated in vivo efficacy in models of VEGF-stimulated vascular permeability and tumor growth. In particular, compound 50 exhibited an ED 50 of 2.0 mg/kg in the VEGF-stimulated uterine edema model and 81% inhibition in the human fibrosarcoma (HT1080) tumor growth model when given orally at a dose of 10 mg/kg/day.


Assuntos
Isoxazóis/síntese química , Modelos Moleculares , Oxazóis/síntese química , Compostos de Fenilureia/síntese química , Receptores do Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas/antagonistas & inibidores , Receptores de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Animais , Anti-Inflamatórios não Esteroides/síntese química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacocinética , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacocinética , Antineoplásicos/farmacologia , Sítios de Ligação , Disponibilidade Biológica , Permeabilidade Capilar/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular , Linhagem Celular Tumoral , Edema/tratamento farmacológico , Feminino , Humanos , Isoxazóis/farmacocinética , Isoxazóis/farmacologia , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Células NIH 3T3 , Oxazóis/farmacocinética , Oxazóis/farmacologia , Compostos de Fenilureia/farmacocinética , Compostos de Fenilureia/farmacologia , Fosforilação , Relação Estrutura-Atividade , Útero/irrigação sanguínea , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
2.
J Med Chem ; 50(7): 1584-97, 2007 Apr 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17343372

RESUMO

In our continued efforts to search for potent and novel receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitors as potential anticancer agents, we discovered, through a structure-based design, that 3-aminoindazole could serve as an efficient hinge-binding template for kinase inhibitors. By incorporating an N,N'-diaryl urea moiety at the C4-position of 3-aminodazole, a series of RTK inhibitors were generated, which potently inhibited the tyrosine kinase activity of the vascular endothelial growth factor receptor and the platelet-derived growth factor receptor families. A number of compounds with potent oral activity were identified by utilizing an estradiol-induced mouse uterine edema model and an HT1080 human fibrosarcoma xenograft tumor model. In particular, compound 17p (ABT-869) was found to possess favorable pharmacokinetic profiles across different species and display significant tumor growth inhibition in multiple preclinical animal models.


Assuntos
Inibidores da Angiogênese/síntese química , Indazóis/síntese química , Compostos de Fenilureia/síntese química , Receptores Proteína Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Trifosfato de Adenosina/química , Administração Oral , Inibidores da Angiogênese/química , Inibidores da Angiogênese/farmacologia , Animais , Sítios de Ligação , Edema/induzido quimicamente , Edema/patologia , Estradiol , Feminino , Humanos , Interações Hidrofóbicas e Hidrofílicas , Indazóis/química , Indazóis/farmacologia , Masculino , Camundongos , Modelos Moleculares , Células NIH 3T3 , Compostos de Fenilureia/química , Compostos de Fenilureia/farmacologia , Fosforilação , Receptores Proteína Tirosina Quinases/química , Receptores Proteína Tirosina Quinases/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacos , Útero/patologia , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
3.
Bioorg Med Chem Lett ; 17(5): 1246-9, 2007 Mar 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17188869

RESUMO

A series of substituted thienopyridine ureas was prepared and evaluated for enzymatic and cellular inhibition of KDR kinase activity. Several of these analogs, such as 2, are potent inhibitors of KDR (<10 nM) in both enzymatic and cellular assays. Further characterization of inhibitor 2 indicated that this analog possessed excellent in vivo potency (ED50 2.1 mg/kg) as measured in an estradiol-induced mouse uterine edema model.


Assuntos
Piridinas/síntese química , Ureia/síntese química , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Animais , Modelos Animais de Doenças , Edema/induzido quimicamente , Estradiol , Feminino , Camundongos , Modelos Moleculares , Piridinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Ureia/química , Ureia/farmacologia , Doenças Uterinas/patologia
5.
J Med Chem ; 48(19): 6066-83, 2005 Sep 22.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16162008

RESUMO

A series of novel thienopyrimidine-based receptor tyrosine kinase inhibitors has been discovered. Investigation of structure-activity relationships at the 5- and 6-positions of the thienopyrimidine nucleus led to a series of N,N'-diaryl ureas that potently inhibit all of the vascular endothelial growth factor (VEGF) and platelet-derived growth factor (PDGF) receptor tyrosine kinases. A kinase insert domain-containing receptor (KDR) homology model suggests that these compounds bind to the "inactive conformation" of the enzyme with the urea portion extending into the back hydrophobic pocket adjacent to the adenosine 5'-triphosphate (ATP) binding site. A number of compounds have been identified as displaying excellent in vivo potency. In particular, compounds 28 and 76 possess favorable pharmacokinetic (PK) profiles and demonstrate potent antitumor efficacy against the HT1080 human fibrosarcoma xenograft tumor growth model (tumor growth inhibition (TGI) = 75% at 25 mg/kg.day, per os (po)).


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Pirimidinas/síntese química , Receptores do Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas/antagonistas & inibidores , Ureia/análogos & derivados , Ureia/síntese química , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Trifosfato de Adenosina/química , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Edema/induzido quimicamente , Edema/patologia , Estradiol , Feminino , Humanos , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Camundongos SCID , Modelos Moleculares , Células NIH 3T3 , Fosforilação , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Ureia/química , Ureia/farmacologia , Útero/efeitos dos fármacos , Útero/patologia , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/química , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/metabolismo , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
6.
Bioorg Med Chem Lett ; 14(17): 4505-9, 2004 Sep 06.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15357981

RESUMO

A series of substituted isoindolinone ureas was prepared and evaluated for enzymatic and cellular inhibition of KDR kinase activity. Several of these analogs, such as 14c, are potent inhibitors of KDR both enzymatically (< 50 nM) and cellularly < or = 100 nM). A 3D KDR/CDK2/MAP kinase overlay model with several structurally related tyrosine kinase inhibitors was used to predict the binding interactions of the isoindolinone ureas with the KDR active site.


Assuntos
Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Indóis/química , Ureia/química , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Animais , Humanos , Indóis/farmacologia , Camundongos , Células NIH 3T3 , Ureia/farmacologia , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/metabolismo
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