RESUMO
A novel series of non-nucleoside small molecules containing a tricyclic dihydropyridinone structural motif was identified as potent HCV NS5B polymerase inhibitors. Driven by structure-based design and building on our previous efforts in related series of molecules, we undertook extensive SAR studies, in which we identified a number of metabolically stable and very potent compounds in genotype 1a and 1b replicon assays. This work culminated in the discovery of several inhibitors, which combined potent in vitro antiviral activity against both 1a and 1b genotypes, metabolic stability, good oral bioavailability, and high C(12) (PO)/EC(50) ratios.
Assuntos
Disponibilidade Biológica , Desenho de Fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Antivirais/farmacocinética , Química Farmacêutica , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Genótipo , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Hepatite C , Estrutura Molecular , RNA Polimerase Dependente de RNA , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidoresRESUMO
The discovery of 5,5'- and 6,6'-dialkyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-ones as potent inhibitors of the HCV RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) is described. Several of these agents also display potent antiviral activity in cell culture experiments (EC50 <0.10 microM). In vitro DMPK data for selected compounds as well as crystal structures of representative inhibitors complexed with the NS5B protein are also disclosed.
Assuntos
Antivirais/química , Inibidores Enzimáticos/química , Hepacivirus/enzimologia , Piridonas/química , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Animais , Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacologia , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Macaca fascicularis , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Piridonas/síntese química , Piridonas/farmacologia , RNA Polimerase Dependente de RNA/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
5,6-Dihydro-1H-pyridin-2-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Among these, compound 4ad displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (IC(50) (1b)<10nM; IC(50) (1a)<25nM, EC(50) (1b)=16nM), good in vitro DMPK properties, as well as moderate oral bioavailability in monkeys (F=24%).
Assuntos
RNA Polimerases Dirigidas por DNA/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Piridonas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Haplorrinos , Piridonas/administração & dosagem , Piridonas/química , Piridonas/farmacocinética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis of 4-(1',1'-dioxo-1',4'-dihydro-1'lambda(6)-benzo[1',2',4']thiadiazin-3'-yl)-5-hydroxy-2H-pyridazin-3-ones bearing 6-amino substituents as potent inhibitors of the HCV RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) is described. Several of these agents also display potent antiviral activity in cell culture experiments (EC(50)<0.10 microM). In vitro DMPK data (microsome t(1/2), Caco-2 P(app)) for many of the compounds are also disclosed, and a crystal structure of a representative inhibitor complexed with the NS5B protein is discussed.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Química Farmacêutica/métodos , Óxidos S-Cíclicos/síntese química , Piridazinas/química , Piridazinas/síntese química , Tiadiazinas/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/química , Antivirais/farmacologia , Células CACO-2 , Cristalografia por Raios X/métodos , Óxidos S-Cíclicos/farmacologia , RNA Polimerases Dirigidas por DNA/química , Desenho de Fármacos , Genótipo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Microssomos/metabolismo , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Piridazinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Tiadiazinas/farmacologiaRESUMO
A novel series of HCV NS5B polymerase inhibitors comprising 1,1-dioxoisothiazoles and benzo[b]thiophene-1,1-dioxides were designed, synthesized, and evaluated. SAR studies guided by structure-based design led to the identification of a number of potent NS5B inhibitors with nanomolar IC(50) values. The most potent compound exhibited IC(50) less than 10nM against the genotype 1b HCV polymerase and EC(50) of 70 nM against a genotype 1b replicon in cell culture. The DMPK properties of selected compounds were also evaluated.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacocinética , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Tiazóis/síntese química , Tiofenos/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Química Farmacêutica/métodos , Cristalografia por Raios X/métodos , Desenho de Fármacos , Genótipo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Conformação Molecular , RNA Viral/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/farmacocinética , Tiofenos/farmacocinéticaRESUMO
Pyrrolo[1,2-b]pyridazin-2-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Structure-based design led to the discovery of compound 3 k, which displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (IC(50) (1b)<10nM; EC(50) (1b)=12 nM) as well as good stability towards human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min).
Assuntos
Antivirais/farmacologia , Piridazinas/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Animais , Antivirais/síntese química , Antivirais/química , Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Testes de Sensibilidade Microbiana , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/química , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais Virais/químicaRESUMO
5-Hydroxy-3(2H)-pyridazinone derivatives were investigated as inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Lead optimization led to the discovery of compound 3a, which displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays [IC(50) (1b)<10nM; IC(50) (1a)=22 nM; EC(50) (1b)=5nM], good stability toward human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min), and high ratios of liver to plasma concentrations 12h after a single oral administration to rats.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacocinética , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/farmacocinética , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antivirais/sangue , Antivirais/química , Técnicas de Química Combinatória , Desenho de Fármacos , Humanos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Piridazinas/sangue , Piridazinas/química , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
5-Hydroxy-3(2H)-pyridazinone derivatives were investigated as potent inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase focusing on the optimization of their drug metabolism and pharmacokinetics (DMPK) profiles. This investigation led to the discovery of potent inhibitors with improved DMPK properties.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacocinética , Hepacivirus/enzimologia , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/farmacocinética , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antivirais/química , Técnicas de Química Combinatória , Desenho de Fármacos , Haplorrinos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Piridazinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Translation inhibitors of the 3,5-diamino-piperidine series act as aminoglycoside mimetics that inhibit bacterial growth. Here we show antibacterial SAR in the presence and absence of serum with a particular focus toward Pseudomonas aeruginosa.
Assuntos
Aminoglicosídeos/química , Antibacterianos/síntese química , Antibacterianos/farmacologia , Diaminas/síntese química , Diaminas/farmacologia , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/farmacologia , Biossíntese de Proteínas/efeitos dos fármacos , Pseudomonas aeruginosa/efeitos dos fármacos , Animais , Antibacterianos/sangue , Técnicas de Química Combinatória , Diaminas/sangue , Escherichia coli/efeitos dos fármacos , Camundongos , Testes de Sensibilidade Microbiana , Estrutura Molecular , Piperidinas/sangue , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
5-Hydroxy-3(2H)-pyridazinone derivatives were investigated as inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. The synthesis, structure-activity relationships (SAR), metabolic stability, and structure-based design approach for this new class of compounds are discussed.
Assuntos
Benzotiadiazinas/química , Benzotiadiazinas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Piridazinas/química , Piridazinas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Benzotiadiazinas/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Estabilidade de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/metabolismo , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Concentração Inibidora 50 , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos Moleculares , Piridazinas/metabolismo , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , RNA Polimerase Dependente de RNA/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismoRESUMO
5-Hydroxy-3(2H)-pyridazinone derivatives were investigated as inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. The structure-activity relationship (SAR) associated with variation of the pyridazinone 2- and 6-substituents is discussed. The synthesis and metabolic stability of this new class of compounds are also described.