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J Med Genet ; 51(9): 590-5, 2014 Sep.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-25062847

RESUMO

BACKGROUND: Spinocerebellar ataxias (SCAs) are a group of clinically and genetically diverse and autosomal-dominant disorders characterised by neurological deficits in the cerebellum. At present, there is no cure for SCAs. Of the different distinct subtypes of autosomal-dominant SCAs identified to date, causative genes for only a fraction of them are currently known. In this study, we investigated the cause of an autosomal-dominant SCA phenotype in a family that exhibits cerebellar ataxia and pontocerebellar atrophy along with a global reduction in brain volume. METHODS AND RESULTS: Whole-exome analysis revealed a missense mutation c.G1391A (p.R464H) in the coding region of the coiled-coil domain containing 88C (CCDC88C) gene in all affected individuals. Functional studies showed that the mutant form of CCDC88C activates the c-Jun N-terminal kinase (JNK) pathway, induces caspase 3 cleavage and triggers apoptosis. CONCLUSIONS: This study expands our understanding of the cause of autosomal-dominant SCAs, a group of heterogeneous congenital neurological conditions in humans, and unveils a link between the JNK stress pathway and cerebellar atrophy.


Assuntos
Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/genética , Sistema de Sinalização das MAP Quinases/genética , Proteínas dos Microfilamentos/genética , Mutação de Sentido Incorreto/genética , Ataxias Espinocerebelares/genética , Sequência de Aminoácidos , Sequência de Bases , Encéfalo/diagnóstico por imagem , Análise Mutacional de DNA , Exoma/genética , Hong Kong , Humanos , Sistema de Sinalização das MAP Quinases/fisiologia , Imageamento por Ressonância Magnética , Pessoa de Meia-Idade , Dados de Sequência Molecular , Linhagem , Radiografia , Ataxias Espinocerebelares/patologia
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