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Elife ; 102021 06 28.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-34180392

RESUMO

G-quadruplexes (G4) are non-canonical DNA structures found in the genome of most species including human. Small molecules stabilizing these structures, called G4 ligands, have been identified and, for some of them, shown to induce cytotoxic DNA double-strand breaks. Through the use of an unbiased genetic approach, we identify here topoisomerase 2α (TOP2A) as a major effector of cytotoxicity induced by two clastogenic G4 ligands, pyridostatin and CX-5461, the latter molecule currently undergoing phase I/II clinical trials in oncology. We show that both TOP2 activity and transcription account for DNA break production following G4 ligand treatments. In contrast, clastogenic activity of these G4 ligands is countered by topoisomerase 1 (TOP1), which limits co-transcriptional G4 formation, and by factors promoting transcriptional elongation. Altogether our results support that clastogenic G4 ligands act as DNA structure-driven TOP2 poisons at transcribed regions bearing G4 structures.


Assuntos
Aminoquinolinas/farmacologia , Antineoplásicos/farmacologia , Benzotiazóis/farmacologia , DNA Topoisomerases Tipo II/metabolismo , Naftiridinas/farmacologia , Ácidos Picolínicos/farmacologia , Proteínas de Ligação a Poli-ADP-Ribose/metabolismo , Linhagem Celular , Proliferação de Células , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Ensaio de Unidades Formadoras de Colônias , Quebras de DNA de Cadeia Dupla , DNA Topoisomerases Tipo I/genética , DNA Topoisomerases Tipo I/metabolismo , DNA Topoisomerases Tipo II/genética , Quadruplex G , Regulação Enzimológica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Humanos , Proteínas de Ligação a Poli-ADP-Ribose/genética , Polimorfismo de Nucleotídeo Único , Interferência de RNA , RNA-Seq
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