RESUMO
A series of N(alpha)-2-benzoxazolyl-alpha-amino acid-(arylaminoethyl)amides were identified as potent, selective, and noncovalent inhibitors of cathepsin S. Structure-activity relationships including strategies for modulating the selectivities among cathepsins S, K, and L, and in vivo pharmacokinetics are discussed. A X-ray structure of compound 3 bound to the active site of cathepsin S is also reported.
Assuntos
Amidas/farmacologia , Catepsinas/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Compostos Heterocíclicos/farmacologia , Amidas/química , Animais , Catepsinas/química , Catepsinas/genética , Catepsinas/fisiologia , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/química , Compostos Heterocíclicos/química , Camundongos , Camundongos Knockout , Modelos Moleculares , RatosRESUMO
A systematic study of anilines led to the discovery of a metabolically robust fluoroindoline replacement for the alkoxy aniline toxicophore in 1. Investigations of the P1 pocket resulted in the discovery of a wide tolerance of functionality leading to the discovery of 11 as a potent and selective inhibitor of cathepsin S.
Assuntos
Amidas/farmacologia , Catepsinas/antagonistas & inibidores , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacologia , Desenho de Fármacos , Amidas/síntese química , Amidas/química , Aminação , Derivados de Benzeno/síntese química , Derivados de Benzeno/química , Derivados de Benzeno/farmacologia , Sítios de Ligação , Catepsina K , Catepsina L , Catepsinas/química , Catepsinas/metabolismo , Cisteína Endopeptidases/química , Cisteína Endopeptidases/metabolismo , Inibidores de Cisteína Proteinase/síntese química , Inibidores de Cisteína Proteinase/química , Etanol/química , Concentração Inibidora 50 , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A synthesis of a previously unknown indole derivative is presented. The route reported herein allows for the preparation of multihundred gram quantities of material without any chromatographic purification. Conditions are presented for the Pd-catalyzed elaboration of one of the "diversity generating elements" of this important pharmacophore.
