La matriz extracelular: de la mecánica molecular al microambiente tumoral (parte II) / The extracellular matrix: From the molecular mechanics to the tumoral microenvironment (part II)

IntroducciónLa matriz extracelular (MEC) representa una red tridimensional que engloba todos los órganos, tejidos y células del organismo. Constituye un filtro biofísico de protección, nutrición e inervación celular y el terreno para la respuesta inmune, angiogénesis, fibrosis y regeneración tisular. También representa el medio de transmisión de fuerzas mecánicas a la membrana basal, que a través de las integrinas soporta el sistema de tensegridad y activa los mecanismos epigenéticos celulares.Método y resultadosLa revisión de la literatura y actualización del tema muestran como la alteración de la MEC supone la pérdida de su función de filtro eficaz, nutrición, eliminación, denervación celular, pérdida de la capacidad de regeneración y cicatrización y alteración de la transmisión mecánica o mecanotransducción. También la pérdida del sustrato para una correcta respuesta inmune ante agentes infecciosos, tumorales y tóxicos.Método y resultadosEsta segunda parte de revisión de la MEC considera los tumores como tejidos funcionales conectados y dependientes del microambiente. El microambiente tumoral, constituido por la MEC, células del estroma y la propia respuesta inmune son determinantes de la morfología y clasificación tumoral, agresividad clínica, pronóstico y respuesta al tratamiento del tumor.ConclusiónTanto en condiciones fisiológicas como patológicas, la comunicación recíproca entre células del estroma y el parénquima dirige la expresión génica. La capacidad oncogénica del estroma procede tanto de los fibroblastos asociados al tumor como de la celularidad de la respuesta inmune y la alteración de la tensegridad por la MEC. La transición epitelio-mesenquimal es el cambio que transforma una célula normal o «benigna» en «maligna»...(AU)

IntroductionThe extracellular matrix (ECM) is a three-dimensional network that envelopes all the organs, tissues and cells of the body. A biophysical filter that provides protection, nutrition and cell innervation, it is the site for the immune response, angiogenesis, fibrosis and tissue regeneration. It is also the transport medium for mechanical forces to the basal membrane through integrins that support the tensegrity system, activating cellular epigenetic mechanisms.Method and resultsThe review of the literature shows how the disruption of the ECM leads to a functional loss of nutrition, elimination, cell innervation, regenerative capacity and wound healing as well as alterations in mechanical transduction. This loss also disrupts the immune response to pathogens, tumour cells and toxins.Method and resultsThe second part of our revision of the ECM considers tumours as interconnected, functional tissues dependant on their microenvironment. The tumoural microenvironment, which is comprised of the ECM, stromal cells and the immune response, determines the morphology of the tumour and its classification as well as its clinical aggressivity, prognosis and response to treatment.ConclusionsBoth in physiological and pathological conditions, the reciprocal communication between the cells of the stroma and the parenchyma direct the genetic expression. The onocogenic capacity of the stroma depends not only on the fibroblasts associated with the tumour but also on the cellularity of the immune response and the alteration in the tensegrity model of the ECM. The epithelial-mesenchymal transition is the change which transforms a normal, or benign, cell into a malignant one. The “pseudomesenchymal” cytoskeleton provides the properties of migration, invasion and dissemination, and vice-versa: the malignant phenotype is reversible by correction of the key factors that create the tumoural microenvironment(AU)

La matriz extracelular: morfología, función y biotensegridad (parte I) / Extracellular matrix: morphology, function and biotensegrity (part I)

La matriz extracelular (MEC) representa una red tridimensionalque engloba todos los órganos, tejidos y células delorganismo. Constituye un filtro biofísico de protección, nutricióne inervación celular y el terreno para la respuesta inmune,angiogénesis, fibrosis y regeneración tisular. Y representael medio de transmisión de fuerzas mecánicas a la membranabasal, que a través de las integrinas soporta el sistema de tensegridady activa los mecanismos epigenéticos celulares. Laalteración de la MEC supone la pérdida de su función de filtroeficaz, nutrición, eliminación, denervación celular, pérdidade la capacidad de regeneración y cicatrización y alteración dela transmisión mecánica o mecanotransducción. También lapérdida del sustrato para una correcta respuesta inmune anteagentes infecciosos, tumorales y tóxicos.Los tumores son tejidos funcionales conectados y dependientesdel microambiente. El microambiente tumoral, constituidopor la MEC, células del estroma y la propia respuestainmune, son determinantes de la morfología y clasificacióntumoral, agresividad clínica, pronóstico y respuesta altratamiento del tumor. Tanto en condiciones fisiológicascomo patológicas, la comunicación recíproca entre célulasdel estroma y el parénquima dirige la expresión génica. Lacapacidad oncogénica del estroma procede tanto de losfibroblastos asociados al tumor como de la celularidad de larespuesta inmune y la alteración de la tensegridad por laMEC. La transición epitelio-mesenquimal es el cambio quetransforma una célula normal o «benigna» en «maligna». Elcitoesqueleto pseudomesenquimal otorga las propiedades demigración, invasión y diseminación. Y viceversa, el fenotipomaligno es reversible a través de la corrección de las clavesque facilita el microambiente tumoral(AU)

Extracellular matrix (ECM) is a three-dimensional networkthat envelopes all the organs, tissues and cells of thebody. A biophysical filter that provides protection, nutritionand cell innervation, it is the site for immune response,angiogenesis, fibrosis and tissue regeneration. It is also thetransport medium for mechanical forces to the basal membranethrough integrins that support the tensegrity system,activating cellular epigenetic mechanisms. The disruptionof the ECM leads to a functional loss of nutrition, elimination,cell innervation, regenerative capacity and wound healingas well as alterations in mechanical transduction. Thisloss also disrupts the immune response to pathogens,tumour cells and toxins.Tumours are functionally connected tissues whichdepend on the microenvironment. This tumour microenvironment,made up of ECM, stromal cells and the immuneresponse, determines the morphology and tumour histopathologicalclassification, clinical behaviour, prognosis andimmune response to the tumour. Both in physiological andpathological conditions, reciprocity in the communicationbetween stromal and parenchymal cells determine geneexpression. The oncogenic capacity of the stroma dependson tumour associated fibroblasts, immune system cellularityand disruption of tensegrity by ECM. Epithelialmesenchymaltransition is the change that transforms a normalor benign cell into a malignant cell. The «pseudo-mensenchymal» cytoskeleton is responsible for migration,invasion and dissemination, and vice-versa, the malignantphenotype is reversible through the correction of the microenvironmentalfactors that favour tumour growth(AU)

Expresión inmunohistoquímica de la proteína mycN y el estado del gen MYCN en tumores neuroblásticos / Immunohistochemistry expression of mycN protein and MYCN gene status in neuroblastic tumors

Antecedentes: Los tumores neuroblásticos son de los tumores pediátricos más frecuentes. A pesar de su gran variedad genética, clínica e histopatológica, la amplificación del gen MYCN es siempre un indicador de mal pronóstico. Este oncogen codifica una proteína nuclear que se une al ADN y activa la transcripción de sus genes diana. Un aumento en el número de copias del gen no se corresponde siempre con sobreexpresión de su proteína. El valor pronóstico de la detección de la proteína es controvertido. Métodos: Se han analizado 220 muestras de NB. Mediante la técnica de FISH se ha establecido el estado del gen, mientras que la inmunohistoquímica ha permitido el estudio de la expresión de la proteína en secciones de parafina. Resultados: Los 15 casos con ganancia y 140 de los 141 casos sin amplificación del gen MYCN no expresan la proteína. En el grupo de los 55 casos amplificados, el 76,4% han sido positivos y 23,6% negativos. Conclusiones: Los niveles de expresión génica no siempre corresponden con el número de copias del gen, ya que intervienen muchos mecanismos moleculares. La mayoría de los casos positivos para este anticuerpo presentan amplificación, así que el estudio inmunohistoquímico de su expresión podría utilizarse para aproximar el estado del gen MYCN en aquellos laboratorios de diagnóstico donde las técnicas moleculares no estén disponibles

Introduction: Neuroblastic tumors are one of the most frequent pediatric tumor. Despite their genetic, clinic and histopathologic variety, MYCN gene amplification is always considered as an adverse prognosis factor. MYCN gene encodes a nuclear protein which binds DNA and activates target genes transcription. An increase of gene copies number not always involves a protein overexpression. The prognostic value of the determination of mycN protein is controversial. Materials and methods: 220 NB samples were analyzed. We established the gene status by FISH and we studied the protein expression in paraffin sections by immunohistochemistry. Results: 15 gain samples and 140 from 141 non-amplified samples don’t express MYCN protein. From 55 amplified cases, 76.4% were positive and 23.6% were negative. Conclusions: Gene expression levels do not always match with gene copies number due to different molecular mechanisms. Most of positive cases to mycN protein are amplified samples. This antibody could be used to approach gene status in those laboratories without available molecular techniques

Expresión inmunohistoquímica de la proteína mycN y el estado del gen MYCN en tumores neuroblásticos / Immunohistochemistry expression of mycN protein and MYCN gene status in neuroblastic tumors

Antecedentes: Los tumores neuroblásticos son de los tumores pediátricos más frecuentes. A pesar de su gran variedad genética, clínica e histopatológica, la amplificación del gen MYCN es siempre un indicador de mal pronóstico. Este oncogen codifica una proteína nuclear que se une al ADN y activa la transcripción de sus genes diana. Un aumento en el número de copias del gen no se corresponde siempre con sobreexpresión de su proteína. El valor pronóstico de la detección de la proteína es controvertido. Métodos: Se han analizado 220 muestras de NB. Mediante la técnica de FISH se ha establecido el estado del gen, mientras que la inmunohistoquímica ha permitido el estudio de la expresión de la proteína en secciones de parafina. Resultados: Los 15 casos con ganancia y 140 de los 141 casos sin amplificación del gen MYCN no expresan la proteína. En el grupo de los 55 casos amplificados, el 76,4% han sido positivos y 23,6% negativos. Conclusiones: Los niveles de expresión génica no siempre corresponden con el número de copias del gen, ya que intervienen muchos mecanismos moleculares. La mayoría de los casos positivos para este anticuerpo presentan amplificación, así que el estudio inmunohistoquímico de su expresión podría utilizarse para aproximar el estado del gen MYCN en aquellos laboratorios de diagnóstico donde las técnicas moleculares no estén disponibles

Introduction: Neuroblastic tumors are one of the most frequent pediatric tumor. Despite their genetic, clinic and histopathologic variety, MYCN gene amplification is always considered as an adverse prognosis factor. MYCN gene encodes a nuclear protein which binds DNA and activates target genes transcription. An increase of gene copies number not always involves a protein overexpression. The prognostic value of the determination of mycN protein is controversial. Materials and methods: 220 NB samples were analyzed. We established the gene status by FISH and we studied the protein expression in paraffin sections by immunohistochemistry. Results: 15 gain samples and 140 from 141 non-amplified samples don’t express MYCN protein. From 55 amplified cases, 76.4% were positive and 23.6% were negative. Conclusions: Gene expression levels do not always match with gene copies number due to different molecular mechanisms. Most of positive cases to mycN protein are amplified samples. This antibody could be used to approach gene status in those laboratories without available molecular techniques