Unique pharmacodynamic properties and low abuse liability of the µ-opioid receptor ligand (S)-methadone.

(R,S)-methadone ((R,S)-MTD) is a µ-opioid receptor (MOR) agonist comprised of (R)-MTD and (S)-MTD enantiomers. (S)-MTD is being developed as an antidepressant and is considered an N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) antagonist. We compared the pharmacology of (R)-MTD and (S)-MTD and found they bind to MORs, but not NMDARs, and induce full analgesia. Unlike (R)-MTD, (S)-MTD was a weak reinforcer that failed to affect extracellular dopamine or induce locomotor stimulation. Furthermore, (S)-MTD antagonized motor and dopamine releasing effects of (R)-MTD. (S)-MTD acted as a partial agonist at MOR, with complete loss of efficacy at the MOR-galanin Gal1 receptor (Gal1R) heteromer, a key mediator of the dopaminergic effects of opioids. In sum, we report novel and unique pharmacodynamic properties of (S)-MTD that are relevant to its potential mechanism of action and therapeutic use. One-sentence summary: (S)-MTD, like (R)-MTD, binds to and activates MORs in vitro, but (S)-MTD antagonizes the MOR-Gal1R heteromer, decreasing its abuse liability.

Preferential Gs protein coupling of the galanin Gal1 receptor in the µ-opioid-Gal1 receptor heterotetramer.

Recent studies have proposed that heteromers of µ-opioid receptors (MORs) and galanin Gal1 receptors (Gal1Rs) localized in the mesencephalon mediate the dopaminergic effects of opioids. The present study reports converging evidence, using a peptide-interfering approach combined with biophysical and biochemical techniques, including total internal reflection fluorescence microscopy, for a predominant homodimeric structure of MOR and Gal1R when expressed individually, and for their preference to form functional heterotetramers when co-expressed. Results show that a heteromerization-dependent change in the Gal1R homodimeric interface leads to a switch in G-protein coupling from inhibitory Gi to stimulatory Gs proteins. The MOR-Gal1R heterotetramer, which is thus bound to Gs via the Gal1R homodimer and Gi via the MOR homodimer, provides the framework for a canonical Gs-Gi antagonist interaction at the adenylyl cyclase level. These novel results shed light on the intense debate about the oligomeric quaternary structure of G protein-coupled receptors, their predilection for heteromer formation, and the resulting functional significance.

Angiotensin II type 1/adenosine A 2A receptor oligomers: a novel target for tardive dyskinesia.

Tardive dyskinesia (TD) is a serious motor side effect that may appear after long-term treatment with neuroleptics and mostly mediated by dopamine D2 receptors (D2Rs). Striatal D2R functioning may be finely regulated by either adenosine A2A receptor (A2AR) or angiotensin receptor type 1 (AT1R) through putative receptor heteromers. Here, we examined whether A2AR and AT1R may oligomerize in the striatum to synergistically modulate dopaminergic transmission. First, by using bioluminescence resonance energy transfer, we demonstrated a physical AT1R-A2AR interaction in cultured cells. Interestingly, by protein-protein docking and molecular dynamics simulations, we described that a stable heterotetrameric interaction may exist between AT1R and A2AR bound to antagonists (i.e. losartan and istradefylline, respectively). Accordingly, we subsequently ascertained the existence of AT1R/A2AR heteromers in the striatum by proximity ligation in situ assay. Finally, we took advantage of a TD animal model, namely the reserpine-induced vacuous chewing movement (VCM), to evaluate a novel multimodal pharmacological TD treatment approach based on targeting the AT1R/A2AR complex. Thus, reserpinized mice were co-treated with sub-effective losartan and istradefylline doses, which prompted a synergistic reduction in VCM. Overall, our results demonstrated the existence of striatal AT1R/A2AR oligomers with potential usefulness for the therapeutic management of TD.

Role of agmatine in neurodegenerative diseases and epilepsy.

Agmatine, a cationic polyamine synthesized after decarboxylation of L-arginine by the enzyme arginine decarboxylase, is an endogenous neuromodulator that emerges as a potential agent to manage diverse central nervous system (CNS) disorders. Consistent with its neuromodulatory and neuroprotective properties, there is increasing number of preclinical studies demonstrating the beneficial effects of exogenous agmatine administration on depression, anxiety, hypoxic ischemia, nociception, morphine tolerance, memory, Parkinson`s disease, Alzheimer`s disease, traumatic brain injury related alterations/disorders and epilepsy. The aim of this review is to summarize the knowledge about the effects of agmatine in CNS and point out its potential as new pharmacological treatment for diverse neurological and neurodegenerative diseases. Moreover, some molecular mechanisms underlying the neuroprotective effects of agmatine will be discussed.

A single neurotoxic dose of methamphetamine induces a long-lasting depressive-like behaviour in mice.

Methamphetamine (METH) triggers a disruption of the monoaminergic system and METH abuse leads to negative emotional states including depressive symptoms during drug withdrawal. However, it is currently unknown if the acute toxic dosage of METH also causes a long-lasting depressive phenotype and persistent monoaminergic deficits. Thus, we now assessed the depressive-like behaviour in mice at early and long-term periods following a single high METH dose (30 mg/kg, i.p.). METH did not alter the motor function and procedural memory of mice as assessed by swimming speed and escape latency to find the platform in a cued version of the water maze task. However, METH significantly increased the immobility time in the tail suspension test at 3 and 49 days post-administration. This depressive-like profile induced by METH was accompanied by a marked depletion of frontostriatal dopaminergic and serotonergic neurotransmission, indicated by a reduction in the levels of dopamine, DOPAC and HVA, tyrosine hydroxylase and serotonin, observed at both 3 and 49 days post-administration. In parallel, another neurochemical feature of depression--astroglial dysfunction--was unaffected in the cortex and the striatal levels of the astrocytic protein marker, glial fibrillary acidic protein, were only transiently increased at 3 days. These findings demonstrate for the first time that a single high dose of METH induces long-lasting depressive-like behaviour in mice associated with a persistent disruption of frontostriatal dopaminergic and serotonergic homoeostasis.

Absence of sibutramine effect on spontaneous anxiety in rats.

UNLABELLED: INTRODUSTION: Sibutramine has been described as a drug recommended for treatment of obesity, since it has the ability to inhibit the reuptake of serotonin and noradrenaline in the central nervous system, thereby increasing energy expenditure. OBJECTIVE: Investigate the anxiogenic and anxiolytic effects of acute and chronic treatment with sibutramine in rats submitted to the task of the elevated plus-maze. METHODS: Diazepam was used as a positive control for the anxiolytic effect, and the task of the elevated plus-maze showed sensitivity to detect the effect. In the chronic treatment, sibutramine was ingested for a period of two months. RESULTS: The acute and chronic treatments at the studied dose, which is described to produce a maximum effect of anti-obesity in rats, did not interfere with anxiety. CONCLUSIONS: The acute and chronic administration of sibutramine is not related to anxiolytic or anxiogenic effects.

Absence of sibutramine effect on spontaneous anxiety in rats / Ausência de efeito da sibutramina na ansiedade espontânea em ratos

INTRODUSTION: Sibutramine has been described as a drug recommended for treatment of obesity, since it has the ability to inhibit the reuptake of serotonin and noradrenaline in the central nervous system, thereby increasing energy expenditure. OBJECTIVE: Investigate the anxiogenic and anxiolytic effects of acute and chronic treatment with sibutramine in rats submitted to the task of the elevated plus-maze. METHODS: Diazepam was used as a positive control for the anxiolytic effect, and the task of the elevated plus-maze showed sensitivity to detect the effect. In the chronic treatment, sibutramine was ingested for a period of two months. RESULTS: The acute and chronic treatments at the studied dose, which is described to produce a maximum effect of anti-obesity in rats, did not interfere with anxiety. CONCLUSIONS: The acute and chronic administration of sibutramine is not related to anxiolytic or anxiogenic effects.

INTRODUÇÃO: A sibutramina tem sido descrita como um fármaco recomendado para o tratamento da obesidade, uma vez que tem a capacidade de inibir a recaptação de serotonina e noradrenalina no sistema nervoso central, aumentando assim o gasto energético. OBJETIVO: Investigar os efeitos ansiogênico e ansiolítico dos tratamentos agudo e crônico com a sibutramina em ratos Wistar submetidos à tarefa do labirinto em cruz elevado. MÉTODOS: O diazepam foi usado como controle positivo para o efeito ansiolítico, e a tarefa do labirinto em cruz elevado apresentou sensibilidade para detectar o efeito. No tratamento crônico, a sibutramina foi ingerida por um período de dois meses. RESULTADOS: Os tratamentos agudo e crônico, na dose estudada, que é descrita para produzir um efeito de antiobesidade máxima em ratos, não interferem na ansiedade. CONCLUSÕES: As administrações aguda e crônica de sibutramina não estão relacionadas aos efeitos ansiolítico ou ansiogênico.

Uso da palatografia em prótese total: reabilitação fonética do paciente edêntulo portador de acidente vascular cerebral / The palatograph technique in denture construction

Este trabalho relata a influência da escultura do palato das próteses totais na reabilitação fonética de um paciente vítima de acidente vascular cerebral. A técnica mostrou-se eficaz para facilitar a adaptação fonética no período pós-instalação das próteses, conferindo segurança e melhor convívio social ao paciente

Carotid artery inflow in operations to correct aortic diseases (ascending, arch and descending)

OBJETIVO: A canulaçäo da artéria femoral tem sido a via mais comum para o retorno arterial, nas operações para correçäo de aneurismas ou dissecções da aorta ascendente e ou arco aórtico. Mais recentemente, a artéria subclávia também tem sido usada. O objetivo deste trabalho é apresentar uma experiência inicial, com nove pacientes, em que se utilizou a artéria carótida comum direita para este retorno. MÉTODO: Operaram-se nove pacientes com idade de 46 - 80 anos (62,1± 12,54), seis eram do sexo masculino, quatro tinham aneurismas verdadeiros, três apresentavam dissecções e, em dois, havia combinaçäo de dissecçäo com aneurisma verdadeiro. Eram cinco reoperações. Em quatro pacientes (reoperações) a circulaçäo extracorpórea (CEC) foi estabelecida utilizando-se artéria carótida direita e a toracotomia foi feita quando a temperatura esofágica alcançou 20ºC, nesses casos a drenagem venosa foi realizada por uma das veias femorais. Nos demais pacientes, a CEC foi estabelecida entre a artéria carótida comum direita e o átrio direito. Em ambas situações a artéria carótida comum direita foi incisada e um tubo de PTFE foi anastomosado à arteriotomia, sendo a linha arterial conectada a este tubo. A temperatura dos pacientes variou de 15 a 30ºC, dependendo da extensäo da doença. O tempo de CEC variou de 80 a 198 min. (120,9±44,32). Em dois pacientes realizou-se parada circulatória, em sete pacientes utilizou-se hipofluxo (perfusäo cerebral anterógrada). RESULTADOS: Sete pacientes tiveram boa evoluçäo e dois faleceram, um por insuficiência respiratória no sétimo pós-operatório e outro por rotura de um aneurisma tóraco-abdominal no terceiro dia pós-operatório. Todos os nove pacientes acordaram sem qualquer seqüela neurológica. CONCLUSÕES: Nesta técnica pode-se estabelecer a CEC antes da toracotomia, o que é importante nas reoperações, permitindo manter perfusäo cerebral anterógrada com hipofluxo durante procedimento no arco aórtico.

Aneurismas da aorta / Aortic aneurysm

Entre janeiro de 1979 e janeiro de 1992, foram realizadas 212 operaçoes para correçao de aneurismas e de dissecçoes da aorta. Neste trabalho serao analisados 104 procedimentos cirúrgicos (em 97 pacientes) para correçao de aneurismas. A idade dos pacientes variou de 14 a 79 anos (média 59,5 anos) e o sexo predominante foi o masculino, com 75 pacientes. Os aneurismas localizavam-se na aorta ascendente em 46 pacientes, na croça em 8, na aorta descendente em 8, na aorta toráco-abdominal em 8, na aorta abdominal em 21, na aorte descendente e abdominal em 2, na aorta ascendente e tóraco-abdominal em 2, na aorte ascendente e descendente em 1, na aorta ascendente, croça e descendente em 1. Doenças cardiovasculares associadas estavam presentes em 39 pacientes, sendo valvopatia aórtica em 18 (excluídos os pacientes com ectasia ânulo-aórtica), insuficiência coronárea em 17, coarctaçao da aorta em 2, persistência do canal arterial em l e valvopatia mitral e aórtica em 1. A mortalidade imediata (hospitalar e/ou 30 dias) foi de 14,4 por cento, sendo de 27,7 por cento (5/18) para pacientes com mais de 70 anos e de 11,3 por cento (9/79) para pacientes com idade inferior a 70 anos. Os aneurismas localizados na aorta ascendente e croça foram operados como o auxílio de circulaçao extracorpórea. Parada circulatória e hipotermia profunda foram utilizadas em todos os pacientes com aneurisma da croça. O estudo tomográfico e angiográfico deve ser de toda a aorta, pela possibilidade de aneurismas de localizaçoes múltiplas.

Tratamento cirúrgico dos aneurismas toracoabdominais da aorta / Surgical treatment of thoraco-abdominal aortic aneurysms

Foram operados, em nosso Serviço, 161 aneurismas da aorta, sendo 99 por dissecçao e 62 por outras causas. Em cinco pacientes, os aneurismas eram de localizaçao toracoabdominal, sendo três por degeneraçao aterosclerótica e dois por dissecçao; três pacientes eram do sexo feminino e a idade variou de 31 a 71 anos. Dois pacientes submeteram-se a aneurismectomia previamente (um da aorta ascendente e outro da porçao proximal da aorta torácica). Revascularizaçao miocárdica foi feita em um paciente, 40 dias antes da aneurismectomia. A indicaçao em todos os pacientes foi dor, causada por compressao do aneurisma, sendo que, em dois, havia insuficiência respiratória associada. Todos os pacientes foram operados através de incisao toracoabdominal e abertura do diafragma. A aorta foi substituída por tubo de Dacron, desde sua porçao proximal até sua bifurcaçao, e as artérias viscerais foram implantadas no tubo. Quatro pacientes foram operados com pinçamento da aorta; um paciente necessitou emprego de circulaçao extracorpórea e parada circulatória, por impossibilidade de pinçamento da aorta junto à artéria subclávia. Todos os pacientes sobreviveram ao ato cirúrgico, ocorrendo dois óbitos no pós-operatório, um subitamente no 12( dia e outro por coma neurológico secundário a parada cardíaca causada por hipóxia.

Revascularizaçäo miocárdica em pacientes com idade igual ou superior a 70 anos / Myocardial revascularization in patients 70 years of age and older

A cirurgia de revascularizaçao miocárdica em pacientes acima de 70 anos vem tornando-se cada vez mais freqüente. Em 1979, ela representou 3,3 por cento dos pacientes operados, alcançando 14,8 por cento em 1989. Entre janeiro de 1979 e outubro de 1989, dos 7003 pacientes revascularizados, 492 pacientes estavam na oitava ou nona década de vida. A indicaçao cirúrgica tem sido empregada, preferencialmente, para pacientes com lesoes de alto risco e muito sintomáticos, estando 84 por cento em grupos III e IV de angina. Quanto ao número de artérias com lesoes críticas, 62,3 por cento tinham lesoes triarteriais, 31,4 por cento lesoes biarteriais e 6,2 por cento lesoes unilaterais; 15 por cento dos pacientes tinham lesao do tronco da coronária esquerda. Operaçoes associadas à revascularizaçao miocárdica foram realizadas em 54 pacientes, sendo 30 aneurismectomias do ventrículo esquerdo, 21 cirurgias valvares e três endarterectomias de carótida. Vinte e oito pacientes estavam na fase aguda do infarto do miocárdio e 27 pacientes estavam sendo operados pela segunda vez. A idade dos pacientes estava compreendida entre 70 e 74 anos em 354 (71,9 por cento) pacientes, entre 75 e 79 em 121 (24,5 por cento) pacientes e entre 80 e 87 anos em 17 (3,4 por cento). A mortalidade imediata (hospitalar ou 30 dias) foi de 8,5 por cento (42/492) sendo de 2,5 por cento (162/6511) em pacientes abaixo de 70 anos (p