The Novel Cyclophilin Inhibitor CPI-431-32 Concurrently Blocks HCV and HIV-1 Infections via a Similar Mechanism of Action.

HCV-related liver disease is the main cause of morbidity and mortality of HCV/HIV-1 co-infected patients. Despite the recent advent of anti-HCV direct acting antivirals (DAAs), the treatment of HCV/HIV-1 co-infected patients remains a challenge, as these patients are refractory to most therapies and develop liver fibrosis, cirrhosis and liver cancer more often than HCV mono-infected patients. Until the present study, there was no suitable in vitro assay to test the inhibitory activity of drugs on HCV/HIV-1 co-infection. Here we developed a novel in vitro "co-infection" model where HCV and HIV-1 concurrently replicate in their respective main host target cells--human hepatocytes and CD4+ T-lymphocytes. Using this co-culture model, we demonstrate that cyclophilin inhibitors (CypI), including a novel cyclosporin A (CsA) analog, CPI-431-32, simultaneously inhibits replication of both HCV and HIV-1 when added pre- and post-infection. In contrast, the HIV-1 protease inhibitor nelfinavir or the HCV NS5A inhibitor daclatasvir only blocks the replication of a single virus in the "co-infection" system. CPI-431-32 efficiently inhibits HCV and HIV-1 variants, which are normally resistant to DAAs. CPI-431-32 is slightly, but consistently more efficacious than the most advanced clinically tested CypI--alisporivir (ALV)--at interrupting an established HCV/HIV-1 co-infection. The superior antiviral efficacy of CPI-431-32 over ALV correlates with its higher potency inhibition of cyclophilin A (CypA) isomerase activity and at preventing HCV NS5A-CypA and HIV-1 capsid-CypA interactions known to be vital for replication of the respective viruses. Moreover, we obtained evidence that CPI-431-32 prevents the cloaking of both the HIV-1 and HCV genomes from cellular sensors. Based on these results, CPI-431-32 has the potential, as a single agent or in combination with DAAs, to inhibit both HCV and HIV-1 infections.

GPI-anchored CEA family glycoproteins CEA and CEACAM6 mediate their biological effects through enhanced integrin alpha5beta1-fibronectin interaction.

Carcinoembryonic antigen (CEA) and CEA family member CEACAM6 are glycophosphatidyl inositol (GPI)-anchored, intercellular adhesion molecules that are up-regulated in a wide variety of human cancers, including colon, breast, and lung. When over-expressed in a number of cellular systems, these molecules are capable of inhibiting cellular differentiation and anoikis, as well as disrupting cell polarization and tissue architecture, thus increasing tumorigenicity. The present study shows that perturbation of the major fibronectin receptor, integrin alpha5beta1, underlies some of these biological effects. Using confocal microscopy and specific antibodies, CEA and CEACAM6 were demonstrated to co-cluster with integrin alpha5beta1 on the cell surface. The presence of CEA and CEACAM6 was shown to lead to an increase in the binding of the integrin alpha5beta1 receptor to its ligand fibronectin, without changing its cell surface levels, resulting in increased adhesion of CEA/CEACAM6-expressing cells to fibronectin. More tenacious binding of free fibronectin to cells led to enhanced fibronectin matrix assembly and the formation of a polymerized fibronectin "cocoon" around the cells. Disruption of this process with specific monoclonal antibodies against either fibronectin or integrin alpha5beta1 led to the restoration of cellular differentiation and anoikis in CEA/CEACAM6 producing cells.

Riesgo de bajo peso al nacer en el área plaza de la Habana / Risk of low birthweight in the plaza of the la Habana area

El objetivo del estudio fue confirmar los factores de riesgo (FR) de bajo peso al nacer (BPN) y sugerir nuevos factores de riesgo, analizados separada y simultáneamente, para concretar un programa coordinado por el médico de familia dirigido a la reducción de su frecuencia. Para ello, se realizó una encuesta transversal y retrospectiva con 57 casos (madres cuyos hijos presentaron BPN) y 58 controles (madres de hijos sin BPN). Además se obtuvieron datos de los expedientes prenatales de las madres atendidas en los consultorios de los médicos de familia y del policlínico del Area Plaza de La Habana. Se estimaron el riesgo relativo y el riesgo atribuible porcentual de 107 FR hipotéticos de BPN desde el punto de vista clinicoepidemiológico y social. Para analizar los resultados, se empleó el análisis de la varianza de una vía, la prueba de chi cuadrado, la regresión lineal múltiple y la regresión logística. Los resultados sugieren los siguientes FR de BPN: disfunción familiar, crisis familiar por desorganización, falta de apoyo del cónyuge, familia ampliada, no asistir a reuniones del círculo de embarazadas y no haber recibido educación para prevenir el BPN. El perfil de riesgo multifactorial fue el siguiente: retraso del crecimiento intrauterino, disfunción familiar, amenaza de parto pretérmino, tomar café, haber acudido a menos de 11 visitas de control prenatal, y no asistir a reuniones del círculo de embarazadas. Las variables excluidas del modelo fueron: razón de peso/estatura baja, falta de apoyo del cónyuge, fumar más de 10 cigarrillos al día, y antecedentes familiares de BPN

Riesgo de bajo peso al nacer en el área plaza de la Habana / Risk of low birthweight in the plaza of the la Habana área

El objetivo del estudio fue confirmar los factores de riesgo (FR) de bajo peso al nacer (BPN) y sugerir nuevos factores de riesgo, analizados separada y simultaneamente, para concretar un programa coordinado por el medico de familia dirigido a la reduccion de su frecuencia. Para ello, se realizó una encuesta transversal y retrospectiva con 57 casos (madres cuyos hijos presentaron BPN) y 58 controles (madres de hijos sin BPN). Ademas se obtuvieron datos de los expedientes prenatales de las madres atendidas en los consultorios de los medicos de familia y del policlinico del Area Plaza de La Habana. Se estimaron el riesgo relativo y el riesgo atribuible porcentual de 107 FR hipoteticos de BPN desde el punto de vista clinicoepidemiologico y social. Para analizar los resultados, se empleo el analisis de la varianza de una via, la prueba de chi cuadrado, la regresion lineal multiple y la regresion logistica. Los resultados sugieren los siguientes FR de BPN: disfuncion familiar, crisis familiar por desorganización, falta de apoyo del conyuge, familia ampliada, no asistir a reuniones del circulo de embarazadas y no haber recibido educación para prevenir el BPN. El perfil de riesgo multifactorial fue el siguiente: retraso del crecimiento intrauterino, disfuncion familiar, amenaza de parto pretermino, tomar cafe, haber acudido a menos de 11 visitas de control prenatal, y no asistir a reuniones del circulo de embarazadas. Las variables excluidas del modelo fueron: razon de peso/estatura baja, falta de apoyo del conyuge, fumar mas de 10 cigarrillos al dia, y antecedentes familiares de BPN

Principales problemas a diagnosticar y resolver en el dispensarizado geriátrico / Main problems to be diagnosed and be solved geriatric ambulatory service

Se estudiaron 426 pacientes mayores de 65 años (ancianos) dispensarizados del área de Salud Plaza de la Revolución correspondiente a 9 sectores. Se encuentra que el 85,7% estaba entre las edades de 65 a 80 años, y existe un predominio del sexo femenino y de la raza blanca en esta poblacion geriátrica estudiada. Se observa que un pequeño porcentaje (4,7) de nuestra serie trabaja y sin embargo un por ciento mayor (19,2%) desea incorporarse al trabajo fundamentalmente en su casa y más aún en jornadas de 4 horas en un centro laboral (14,1%). Se hace notar que muchos de estos ancianos (8,9%) viven solos, y otros reciben atención de familiares, vecinos, y/o amigos y el 10,3% refieren que necesitan más atención médica y de enfermería. Se observa una evidente necesidad de rehabilitación en todos los órdenes y muy poca posibilidad de recibirla. Se expresa que es alto el porcentaje de limitaciones físicas y mentales como: enfermedad de Parkinson, demencia senil, demencia arteriosclerótica, trastornos de la memoria anterógrada y retrógrada, encamamiento, etcétera. Se informa que existe en nuestros ancianos determinada inquietud por tener actividades de distracción como teatro, cine, visitar amigos y otros; pero que se quedan por debajo de la mitad de sus deseos e intereses que muchas veces no se reconocen por sus familiares. Se encuentra una alta morbilidad oculta y con frecuencia se considera propia de la vejez, sin embargo, tienen solución (hipoacusia, disminución de la visión, cataratas, problemas prostáticos, entre otros) y por consiguiente, mejoría en el orden físico y psíquico de nuestros ancianos. Se indica que es alta la prevalencia de enfermedades crónicas como la diabetes mellitus, la cardiopatía isquémica, la hipertensión arterial, las enfermedades cerebrovasculares, etcétera. Se recoge un alto puntaje de factores de riesgo coronario, sobre los cuales se puede actuar en el dispensarizado como parte coadyuvante al desarrollo de la medicina preventiva en geriatría

Principales problemas a diagnosticar y resolver en el dispensarizado geriátrico / Main problems to be diagnosed and be solved geriatric ambulatory service

Se estudiaron 426 pacientes mayores de 65 años (ancianos) dispensarizados del área de Salud Plaza de la Revolución correspondiente a 9 sectores. Se encuentra que el 85,7

estaba entre las edades de 65 a 80 años, y existe un predominio del sexo femenino y de la raza blanca en esta poblacion geriátrica estudiada. Se observa que un pequeño porcentaje (4,7) de nuestra serie trabaja y sin embargo un por ciento mayor (19,2

) desea incorporarse al trabajo fundamentalmente en su casa y más aún en jornadas de 4 horas en un centro laboral (14,1

). Se hace notar que muchos de estos ancianos (8,9

) viven solos, y otros reciben atención de familiares, vecinos, y/o amigos y el 10,3

refieren que necesitan más atención médica y de enfermería. Se observa una evidente necesidad de rehabilitación en todos los órdenes y muy poca posibilidad de recibirla. Se expresa que es alto el porcentaje de limitaciones físicas y mentales como: enfermedad de Parkinson, demencia senil, demencia arteriosclerótica, trastornos de la memoria anterógrada y retrógrada, encamamiento, etcétera. Se informa que existe en nuestros ancianos determinada inquietud por tener actividades de distracción como teatro, cine, visitar amigos y otros; pero que se quedan por debajo de la mitad de sus deseos e intereses que muchas veces no se reconocen por sus familiares. Se encuentra una alta morbilidad oculta y con frecuencia se considera propia de la vejez, sin embargo, tienen solución (hipoacusia, disminución de la visión, cataratas, problemas prostáticos, entre otros) y por consiguiente, mejoría en el orden físico y psíquico de nuestros ancianos. Se indica que es alta la prevalencia de enfermedades crónicas como la diabetes mellitus, la cardiopatía isquémica, la hipertensión arterial, las enfermedades cerebrovasculares, etcétera. Se recoge un alto puntaje de factores de riesgo coronario, sobre los cuales se puede actuar en el dispensarizado como parte coadyuvante al desarrollo de la medicina preventiva en geriatría (AU)

Riesgo de bajo peso al nacer en el área plaza de la Habana / Risk of low birthweight in the plaza of the la Habana area

El objetivo del estudio fue confirmar los factores de riesgo (FR) de bajo peso al nacer (BPN) y sugerir nuevos factores de riesgo, analizados separada y simultáneamente, para concretar un programa coordinado por el médico de familia dirigido a la reducción de su frecuencia. Para ello, se realizó una encuesta transversal y retrospectiva con 57 casos (madres cuyos hijos presentaron BPN) y 58 controles (madres de hijos sin BPN). Además se obtuvieron datos de los expedientes prenatales de las madres atendidas en los consultorios de los médicos de familia y del policlínico del Area Plaza de La Habana. Se estimaron el riesgo relativo y el riesgo atribuible porcentual de 107 FR hipotéticos de BPN desde el punto de vista clinicoepidemiológico y social. Para analizar los resultados, se empleó el análisis de la varianza de una vía, la prueba de chi cuadrado, la regresión lineal múltiple y la regresión logística. Los resultados sugieren los siguientes FR de BPN: disfunción familiar, crisis familiar por desorganización, falta de apoyo del cónyuge, familia ampliada, no asistir a reuniones del círculo de embarazadas y no haber recibido educación para prevenir el BPN. El perfil de riesgo multifactorial fue el siguiente: retraso del crecimiento intrauterino, disfunción familiar, amenaza de parto pretérmino, tomar café, haber acudido a menos de 11 visitas de control prenatal, y no asistir a reuniones del círculo de embarazadas. Las variables excluidas del modelo fueron: razón de peso/estatura baja, falta de apoyo del cónyuge, fumar más de 10 cigarrillos al día, y antecedentes familiares de BPN