RESUMO
Recognition of antigen by the B cell antigen receptor (BCR) determines the subsequent fate of a B cell and is regulated in part by the involvement of other surface molecules, termed coreceptors. CD22 is a B cell-restricted coreceptor that gets rapidly tyrosyl-phosphorylated and recruits various signaling molecules to the membrane following BCR ligation. Although CD22 contains three immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs (ITIMs), only the two carboxyl-terminal ITIM tyrosines are required for efficient recruitment of the SHP-1 phosphatase after BCR ligation. Furthermore, Grb2 is inducibly recruited to CD22 in human and murine B cells. Unlike SHP-1, Grb2 recruitment to CD22 is not inhibited by specific doses of the Src family kinase-specific inhibitor PP1. The tyrosine residue in CD22 required for Grb2 recruitment (Tyr-828) is distinct and independent from the two ITIM tyrosines required for efficient SHP-1 recruitment (Tyr-843 and Tyr-863). Individually both Lyn and Syk are required for maximal phosphorylation of CD22 following ligation of the BCR, and together Lyn and Syk are required for all of the constitutive and induced tyrosine phosphorylation of CD22. We propose that the cytoplasmic tail of CD22 contains two domains that regulate signal transduction pathways initiated by the BCR and B cell fate.
Assuntos
Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal , Antígenos CD/fisiologia , Antígenos de Diferenciação de Linfócitos B/fisiologia , Moléculas de Adesão Celular , Lectinas , Proteínas Tirosina Fosfatases/metabolismo , Proteínas/metabolismo , Receptores de Antígenos de Linfócitos B/fisiologia , Transdução de Sinais/fisiologia , Animais , Sequência de Bases , Primers do DNA , Ativação Enzimática , Proteína Adaptadora GRB2 , Humanos , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular , Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Proteínas Quinases Ativadas por Mitógeno/metabolismo , Fenótipo , Proteína Tirosina Fosfatase não Receptora Tipo 6 , Lectina 2 Semelhante a Ig de Ligação ao Ácido SiálicoRESUMO
Expression of mIgM was thought to be esential for the differentiation of B cells expressing antibodies of other classes. New evidence suggests isotype class switching to IgA can occur in the absence of mIgM.
Assuntos
Linfócitos B/imunologia , Imunoglobulina A/biossíntese , Switching de Imunoglobulina/imunologia , Imunoglobulina M/imunologia , Intestinos/citologia , Animais , Proteínas de Ligação a DNA/genética , Proteínas de Ligação a DNA/imunologia , Regiões Constantes de Imunoglobulina/genética , Regiões Constantes de Imunoglobulina/imunologia , Isotipos de Imunoglobulinas , Imunoglobulina M/genética , Cadeias delta de Imunoglobulina/genética , Cadeias delta de Imunoglobulina/imunologia , Cadeias épsilon de Imunoglobulina/genética , Cadeias épsilon de Imunoglobulina/imunologia , Cadeias mu de Imunoglobulina/genética , Cadeias mu de Imunoglobulina/imunologiaRESUMO
A B lymphocyte hyperactivity syndrome resembling systemic lupus erythematosus characterizes mice lacking the src-family kinase Lyn. Lyn is not required to initiate B cell antigen receptor (BCR) signaling but is an essential inhibitory component. lyn-/- B cells have a delayed but increased calcium flux and exaggerated negative selection responses in the presence of antigen and spontaneous hyperactivity in the absence of antigen. As in invertebrates, genetic effects of loci with only one functional allele can be used to analyze signaling networks in mice, demonstrating that negative regulation of the BCR is a complex quantitative trait in which Lyn, the coreceptor CD22, and the tyrosine phosphatase SHP-1 are each limiting elements. The biochemical basis of this complex trait involves a pathway requiring Lyn to phosphorylate CD22 and recruit SHP-1 to the CD22/BCR complex.
Assuntos
Antígenos CD/imunologia , Antígenos de Diferenciação de Linfócitos B/imunologia , Autoimunidade/genética , Moléculas de Adesão Celular , Lectinas , Proteínas Tirosina Fosfatases/imunologia , Receptores de Antígenos de Linfócitos B/metabolismo , Quinases da Família src/imunologia , Animais , Antígenos CD/genética , Antígenos CD/metabolismo , Antígenos de Diferenciação de Linfócitos B/genética , Antígenos de Diferenciação de Linfócitos B/metabolismo , Autoantígenos/metabolismo , Linfócitos B/imunologia , Linfócitos B/metabolismo , Feminino , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular , Lúpus Eritematoso Sistêmico/genética , Lúpus Eritematoso Sistêmico/imunologia , Lúpus Eritematoso Sistêmico/metabolismo , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Knockout , Camundongos Transgênicos , Muramidase/imunologia , Fenótipo , Proteína Tirosina Fosfatase não Receptora Tipo 11 , Proteína Tirosina Fosfatase não Receptora Tipo 6 , Proteínas Tirosina Fosfatases/genética , Proteínas Tirosina Fosfatases/metabolismo , Característica Quantitativa Herdável , Quimera por Radiação , Lectina 2 Semelhante a Ig de Ligação ao Ácido Siálico , Transdução de Sinais , Quinases da Família src/deficiência , Quinases da Família src/genéticaRESUMO
The B-lymphocyte-restricted glycoprotein CD22 is expressed on mature IgM+IgD+ B cells, and is capable of binding to ligands on T and B cells. CD22 can interact with both the B-cell antigen receptor (BCR) complex and signalling molecules, including the protein tyrosine phosphatase SHP1 (PTP1C, SHP), a putative negative regulator of BCR signalling. Thus CD22 may facilitate interactions with lymphocytes and regulate the threshold of BCR signalling. To define the in vivo function of CD22, we generated CD22-deficient mice. Here we show that CD22 is required for normal antibody responses to thymus-independent antigens and regulates the lifespan of mature B cells.
