RESUMO
We report the discovery of piperazine urea based compound 1, a potent, selective, orally bioavailable melanocortin subtype-4 receptor partial agonist. Compound 1 shows anti-obesity efficacy without potentiating erectile activity in the rodent models.
Assuntos
Piperazinas/química , Receptor Tipo 4 de Melanocortina/agonistas , Ureia/análogos & derivados , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Modelos Animais de Doenças , Cães , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Ingestão de Alimentos/efeitos dos fármacos , Haplorrinos , Camundongos , Obesidade/tratamento farmacológico , Piperazinas/farmacocinética , Piperazinas/uso terapêutico , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptor Tipo 4 de Melanocortina/genética , Receptor Tipo 4 de Melanocortina/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Ureia/química , Ureia/farmacocinética , Ureia/uso terapêuticoRESUMO
A novel isoquinuclidine containing selective melanocortin subtype-4 receptor small molecule agonist, 3 (RY764), is reported. Its in vivo characterization revealed mechanism-based food intake reduction and erectile activity augmentation in rodents.
Assuntos
Compostos Aza/farmacologia , Ingestão de Alimentos/efeitos dos fármacos , Ereção Peniana/efeitos dos fármacos , Piperazinas/farmacologia , Piperidinas/farmacologia , Receptor Tipo 4 de Melanocortina/agonistas , Animais , Compostos Aza/síntese química , Humanos , Masculino , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Piperazinas/química , Piperidinas/síntese química , Ligação Proteica , Quinuclidinas/química , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Roedores , Relação Estrutura-Atividade , Fatores de TempoRESUMO
We report the discovery and optimization of substituted 2-piperazinecarboxamides as potent and selective agonists of the melanocortin subtype-4 receptor. The 5- and 6-alkylated piperazine compounds exhibit low bioactivation potential as measured by covalent binding in microsome preparations.
Assuntos
Piperazinas/química , Piperazinas/farmacologia , Receptor Tipo 4 de Melanocortina/agonistas , Humanos , Piperazinas/metabolismo , Receptor Tipo 4 de Melanocortina/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We report the discovery and optimization of substituted 2-piperazinecarboxamides as potent and selective agonists of the melanocortin subtype-4 receptor. Further in vivo development of lead agonist, MB243, is disclosed.
