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1.
Mol Cancer Ther ; 14(9): 2023-34, 2015 Sep.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-26285778

RESUMO

Altiratinib (DCC-2701) was designed based on the rationale of engineering a single therapeutic agent able to address multiple hallmarks of cancer (1). Specifically, altiratinib inhibits not only mechanisms of tumor initiation and progression, but also drug resistance mechanisms in the tumor and microenvironment through balanced inhibition of MET, TIE2 (TEK), and VEGFR2 (KDR) kinases. This profile was achieved by optimizing binding into the switch control pocket of all three kinases, inducing type II inactive conformations. Altiratinib durably inhibits MET, both wild-type and mutated forms, in vitro and in vivo. Through its balanced inhibitory potency versus MET, TIE2, and VEGFR2, altiratinib provides an agent that inhibits three major evasive (re)vascularization and resistance pathways (HGF, ANG, and VEGF) and blocks tumor invasion and metastasis. Altiratinib exhibits properties amenable to oral administration and exhibits substantial blood-brain barrier penetration, an attribute of significance for eventual treatment of brain cancers and brain metastases.


Assuntos
Aminopiridinas/farmacologia , Anilidas/farmacologia , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Neovascularização Patológica , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/antagonistas & inibidores , Receptor TIE-2/antagonistas & inibidores , Microambiente Tumoral , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Aminopiridinas/química , Anilidas/química , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Bevacizumab/química , Bevacizumab/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Movimento Celular/efeitos dos fármacos , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Modelos Animais de Doenças , Desenho de Fármacos , Quimioterapia Combinada , Feminino , Fator de Crescimento de Hepatócito/metabolismo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Melanoma Experimental , Camundongos , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Monócitos/efeitos dos fármacos , Monócitos/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/metabolismo , Receptor TIE-2/metabolismo , Proteínas Recombinantes , Células Estromais/efeitos dos fármacos , Células Estromais/metabolismo , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/metabolismo , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
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