Update on the genetic basis of drug hypersensitivity reactions

Drug hypersensitivity reactions (DHRs) are unpredictable, complex responses to medicines in predisposed individuals. They represent a major health problem owing to the number of patients affected and the severity of the clinical conditions they can induce. In addition to environmental factors, the underlying mechanisms of DHRs are also influenced by genetic factors, although considerable gaps remain in our knowledge. Therefore, further study of the genetics of DHRs is necessary to shed light on their underlying mechanisms. In this manuscript, we provide an update on the genetic basis of the most frequent types of DHRs, including those mediated by immunological and nonimmunological mechanisms. For the first group, we will focus on immediate reactions to β-lactam antibiotics, which are associated mainly with the IgE pathway (IL13, IL4R, LGALS3, and NOD2) and antigen presentation (HLA-DRA), and nonimmediate reactions to allopurinol, anticonvulsants, antibiotics, and antiretrovirals, which are often associated with polymorphisms in the HLA system. For the second group, we will focus on nonsteroidal anti-inflammatory drugs, which are mostly associated with genetic variants in enzymes and receptors from the arachidonic acid pathway (eg, ALOX5, ALOX5AP, PTGDR, and CYSLTR1). The information provided here will be of interest for medical practitioners from a range of disciplines who come across these reactions in their clinical practice, as well as for allergologists (AU)

Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos (RHFs) son respuestas no predecibles que se producen en algunos sujetos y que representan un serio problema de salud pública debido al número de pacientes implicados y a su potencial gravedad. Además de factores ambientales, en estas reacciones también participan factores genéticos, cuya influencia está, en la mayoría de los casos, aún por dilucidar. En este manuscrito describiremos la información disponible sobre la base genética de los tipos más frecuentes de RHFs, tanto de las mediadas nmunológicamente como de aquellas en las que no se requiere reconocimiento antigénico. En el primer grupo nos ocuparemos de las reacciones inmediatas a antibióticos β-lactámicos, que han sido asociadas con variantes relacionadas con la IgE (IL13, IL4R, LGALS3 y NOD2) y la presentación antigénica (HLA-DRA), y de las reacciones no inmediatas a diferentes grupos de medicamentos (alopurinol, anticonvulsivos, antibióticos y antiretrovirales), relacionadas fundamentalmente con polimorfismos en el sistema HLA. En el segundo rupo nos centraremos en las reacciones inducidas por antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que han sido asociadas básicamente con variantes en enzimas y receptores de la vía del ácido araquidónico (ALOX5, ALOX5AP, PTGDR y CYSLTR1, entre otros). Esta revisión puede ser de interés no sólo para alergólogos, sino para los profesionales de otras disciplinas que se enfrentan a este tipo de reacciones en el desarrollo de su práctica clínica (AU)

The genetics of drug hypersensitivity reactions

Drug hypersensitivity reactions (DHRs) are a major problem for healthcare systems, regulatory agencies, and the pharmaceutical industry. DHRs are induced by various mechanisms and encompass a heterogeneous set of potentially life-threatening clinical entities. In addition to environmental effects, individual factors play a key role in this intricate puzzle. However, despite commendable efforts in recent years to identify individual predisposing factors, our knowledge of the genetic basis of these reactions remains incomplete. In this manuscript, we summarize current research on the genetics of DHRs, focusing on specific immune-mediated reactions (immediate and nonimmediate) and on pharmacologically mediated reactions (cross-intolerance to nonsteroidal anti-inflammatory drugs). We also provide some thoughts on potential technological approaches that would help us to decipher the molecular mechanisms underlying DHRs. We believe this manuscript will be of interest not only for allergists and basic researchers in the field, but also for clinicians from various areas of expertise who manage these reactions in their clinical practice (AU)

Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos (RHFs) son un problema preocupante para los sistemas de salud, las agencias reguladoras y la industria. Además de la diversidad de mecanismos implicados, las RHFs incluyen un conjunto heterogéneo de entidades clínicas que pueden amenazar la vida del paciente. A esta complejidad se añade el hecho de que, además de factores ambientales, en ellas participan factores individuales. A pesar del considerable esfuerzo desarrollado en los últimos años en la identificación de los factores individuales que predisponen a la aparición de estas reacciones, nuestro conocimiento sobre la base genética de las RHFs es todavía limitado. En esta revisión se presentan los datos disponibles sobre la genética de las RHFs, tomando como modelo las reacciones mediadas por mecanismos inmunológicos específicos (anticuerpos IgE y células T, reacciones inmediatas y no inmediatas) así como las mediadas por mecanismos farmacológicos (intolerancia cruzada a anti-inflamatorios no esteroideos). También se destacan las aproximaciones tecnológicas que pueden proporcionar información fundamental sobre los mecanismos moleculares que subyacen en estas reacciones. Creemos que este manuscrito será útil no solo para alergólogos e investigadores básicos en éste área, sino también para otros profesionales de la medicina que pueden encontrarse con este tipo de reacciones en su práctica clínica (AU)

Anaphylaxis to 2 NSAIDs in a patient who tolerated ASA

No disponible

Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children and adolescents: cross-intolerance reactions

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son ampliamente utilizados en todo el mundo y en todos los tramos de edad. Son responsables de un número importante de reacciones de hipersensibilidad a fármacos (RHFs), que no sólo afectan a adultos sino también a niños y adolescentes. Existen dos grandes grupos: reacciones selectivas, inducidas por mecanismos inmunológicos específicos, y de intolerancia cruzada (IC), donde se liberan mediadores inflamatorios en ausencia de reconocimiento inmunológico específico. En esta revisión nos ocuparemos de la IC, que es la causa más frecuente de RHFs y resulta de gran interés en niños y adolescentes. El paracetamol y el ibuprofeno son los medicamentos más frecuentemente implicados en las RHFs en niños. El uso diagnóstico de los tests in vivo e in vitro es muy limitado, con algunas excepciones en las reacciones selectivas. En las de IC, la historia clínica y la administración controlada son en ocasiones la única vía para confirmar el diagnóstico y determinar las alternativas terapéuticas más adecuadas. La historia clínica tiene valor diagnóstico cuando se reproducen síntomas consistentes repetidamente tras la exposición a AINEs no relacionados estructuralmente. En niños de corta edad es especialmente frecuente la combinación de síntomas cutáneos y respiratorios. Aunque se desconoce la historia natural de la IC en niños, es probable que se desarrolle tolerancia a lo largo de la vida. El fenotipado detallado junto con la información proporcionada por la fármaco-genética no sólo proporcionarán un conocimiento más preciso de la IC sino que también facilitará el manejo clínico de estos pacientes (AU)

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are used worldwide and are responsible for several types of drug hypersensitivity reactions (DHRs) in all age groups. The 2 major groups of DHRs to NSAIDs are those induced by immunological mechanisms (selective reactions) and those where inflammatory mediators are released through activation of the prostaglandin-leukotriene pathway without specific immunological recognition (cross-intolerance). In the present review, we focus on cross-intolerance reactions, which are the most frequent DHRs and are becoming a topic of major interest in children and adolescents. Paracetamol and ibuprofen are the drugs that most frequently cause DHRs in children; other NSAIDs are responsible for reactions in adolescents. In vivo and in vitro tests are of limited diagnostic value, with some exceptions for the less common selective reactions. In cross-intolerance, the clinical history and controlled administration are in many instances the only way to establish a diagnosis and look for alternatives. The clinical history is diagnostic when consistent symptoms occur repeatedly after exposure to NSAIDs with different chemical structures. Cutaneous and respiratory symptoms often co-occur in young children. The natural history of these reactions in children is unknown, and some patients can develop tolerance over time. Atopy remains a major risk factor for cross-intolerant reactions. The increasing interest in hypersensitivity to NSAIDs with improvements in patient phenotyping and the information provided by pharmacogenetics will improve our understanding and management of these reactions in the near future (AU)

Hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children and adolescents: selective reactions

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are used throughout the world to treat pain and inflammation; however, they can trigger several types of drug hypersensitivity reactions (DHRs) in all age groups. Although most such reactions occur through activation of the leukotriene pathway without specific immunological recognition (cross-intolerance), a significant number of DHRs to NSAIDs are due to immunological mechanisms (selective reactions [SRs]). SRs are thought to be induced by specific IgE antibodies or by T cells. In this manuscript, we focus on SRs, which are of great concern in children and adolescents and comprise a heterogeneous set of clinical pictures ranging from mild entities such as urticaria/angioedema to potentially life-threatening conditions such as Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Paracetamol and ibuprofen are the most frequent elicitors of IgE-mediated SRs, although pyrazolones have also been implicated. T cell–mediated reactions are infrequent in children but have been associated with ibuprofen, naproxen, and dipyrone. In this review, we analyze the available literature on SRs in children and adolescents, with emphasis on epidemiological data, mechanisms, and drugs involved, as well as on diagnostic procedures (AU)

A pesar de su eficacia en el tratamiento del dolor y la inflamación los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los medicamentos de mayor consumo mundial, también son la causa más frecuente de reacciones de hipersensibilidad a fármacos (RHFs) en cualquier tramo de edad. Aunque en muchas de estas reacciones se liberan mediadores inflamatorios en ausencia de reconocimiento inmunológico específico (intolerancia cruzada), un porcentaje considerable de las RHFs a AINE se producen a través de mecanismos inmunológicos (reacciones selectivas, SRs). En éstas participarían anticuerpos IgE específicos o células T. Las SRs son de gran interés en niños y adolescentes e incluyen un conjunto heterogéneo de entidades que comprenden desde manifestaciones clínicas de poca gravedad como la urticaria y el angioedema hasta otras como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica, que pueden suponer una amenaza para la vida. En niños el paracetamol y el ibuprofeno son los medicamentos más frecuentemente implicados en las SRs mediadas por IgE aunque también se ha descrito la participación de las pirazolonas. Las reacciones mediadas por linfocitos T son menos frecuentes pero también se han descrito en relación con la administración de ibuprofeno, naproxeno y dipirona. En esta revisión analizaremos la literatura actual sobre las SRs en niños y adolescentes, centrándonos en los datos epidemiológicos, mecanismos y fármacos implicados, así como las pruebas disponibles para su diagnóstico (AU)