RESUMO
The potency and physical properties of a previously reported 7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine series of human eosinophil phosphodiesterase inhibitors were improved by tying the lactam moiety into a triazolo ring. The resulting 5,6-dihydro-(9H)-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-alpha]pyridine series provided nonionizable analogs with melting point properties suitable for micronization. Substitution at the 3-position of the 5,6-dihydro-(9H)-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-alpha]pyridine tricycle led to a 2-thienyl analog, 19 (tofimilast), a potent PDE4 inhibitor with low oral bioavailability and no emesis-associated behaviors in ferrets at plasma concentrations up to 152 ng/mL.
Assuntos
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterases/metabolismo , Eosinófilos/enzimologia , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Pirazóis/síntese química , Piridinas/síntese química , Triazóis/síntese química , 3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterases/química , Animais , Disponibilidade Biológica , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 4 , Cães , Feminino , Furões , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacocinética , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacologia , Humanos , Técnicas In Vitro , Isoenzimas/química , Isoenzimas/metabolismo , Masculino , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacocinética , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Pirazóis/farmacocinética , Pirazóis/farmacologia , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/farmacologia , Ratos , Proteínas Recombinantes/química , Relação Estrutura-Atividade , Triazóis/farmacocinética , Triazóis/farmacologia , Vômito/induzido quimicamenteRESUMO
Nicotinamide (2) is a potent and selective inhibitor of the PDE4D isozyme and as a chemical tool selectively blocks eosinophil mediator release and chemotaxis thus linking the role of PDE4D to eosinophil function.
