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Cancer Gene Ther ; 12(7): 655-62, 2005 Jul.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15818381

RESUMO

Combining gene therapy with radiotherapy and chemotherapy holds potential to increase the efficacy of cancer treatment, while minimizing side effects. We tested the responsiveness of synthetic gene promoters containing CArG elements from the Early Growth Response 1 (Egr1) gene after neutron irradiation, doxorubicin and cisplatin. Human MCF-7 breast adenocarcinoma and U373-MG glioblastoma cells were transfected with plasmids containing CArG promoters controlling the expression of the green fluorescent protein (GFP). Exposing the cells to neutrons, doxorubicin or cisplatin resulted in a significant induction of transgene expression. Therapeutic advantage was demonstrated by replacing the reporter with the herpes simplex virus thymidine kinase (HSVtk), able to convert the prodrug ganciclovir (GCV) into a cytotoxin. A 1.3 Gy neutron dose caused 49% growth inhibition in MCF-7 cells, which increased to 63% in irradiated CArG-HSVtk-transfectants treated with GCV. Exposure to 0.5 microM cisplatin or 0.01 microM doxorubicin induced a growth inhibition of 25-30% in MCF-7 cells. In the presence of GCV, this value increased to 65-70% in cells transfected with the CArG promoter constructs driving the expression of HSVtk. These data indicate that combining CArG-mediated HSVtk/GCV suicide gene therapy with radio- and chemotherapy can enhance antitumor toxicity, and validates future in vivo investigations.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Neoplasias Encefálicas/terapia , Neoplasias da Mama/terapia , Proteínas de Ligação a DNA/genética , Regulação da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Terapia Genética/métodos , Vetores Genéticos , Proteínas Imediatamente Precoces/genética , Fatores de Transcrição/genética , Adenocarcinoma/tratamento farmacológico , Adenocarcinoma/radioterapia , Adenocarcinoma/terapia , Antivirais/uso terapêutico , Apoptose , Neoplasias Encefálicas/tratamento farmacológico , Neoplasias Encefálicas/radioterapia , Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico , Neoplasias da Mama/radioterapia , Cisplatino/farmacologia , Terapia Combinada , Doxorrubicina/farmacologia , Proteína 1 de Resposta de Crescimento Precoce , Ganciclovir/metabolismo , Técnicas de Transferência de Genes , Glioblastoma/tratamento farmacológico , Glioblastoma/radioterapia , Glioblastoma/terapia , Proteínas de Fluorescência Verde/metabolismo , Humanos , Nêutrons , Regiões Promotoras Genéticas , Radiossensibilizantes/uso terapêutico , Elementos de Resposta/genética , Simplexvirus/enzimologia , Simplexvirus/genética , Timidina Quinase/genética , Timidina Quinase/metabolismo , Células Tumorais Cultivadas , Dedos de Zinco
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