RESUMO
The extracellular signal-regulated kinases ERK1/2 represent an essential node within the RAS/RAF/MEK/ERK signaling cascade that is commonly activated by oncogenic mutations in BRAF or RAS or by upstream oncogenic signaling. While targeting upstream nodes with RAF and MEK inhibitors has proven effective clinically, resistance frequently develops through reactivation of the pathway. Simultaneous targeting of multiple nodes in the pathway, such as MEK and ERK, offers the prospect of enhanced efficacy as well as reduced potential for acquired resistance. Described herein is the discovery and characterization of GDC-0994 (22), an orally bioavailable small molecule inhibitor selective for ERK kinase activity.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Descoberta de Drogas , Proteína Quinase 1 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteína Quinase 3 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Piridonas/farmacologia , Pirimidinas/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cães , Relação Dose-Resposta a Droga , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Células HCT116 , Humanos , Camundongos , Proteína Quinase 1 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Proteína Quinase 3 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Estrutura Molecular , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Neoplasias Experimentais/patologia , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridonas/síntese química , Piridonas/química , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/química , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Using structure-based design, a novel series of pyridone ERK1/2 inhibitors was developed. Optimization led to the identification of (S)-14k, a potent, selective, and orally bioavailable agent that inhibited tumor growth in mouse xenograft models. On the basis of its in vivo efficacy and preliminary safety profiles, (S)-14k was selected for further preclinical evaluation.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Proteína Quinase 1 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Proteína Quinase 3 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Piridonas/farmacologia , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/química , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Modelos Animais de Doenças , Relação Dose-Resposta a Droga , Descoberta de Drogas , Camundongos , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridonas/administração & dosagem , Piridonas/química , Ratos , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/administração & dosagem , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
Herein we describe the design of a novel series of ATP competitive B-Raf inhibitors via structure-based methods. These 3-N-methylquinazoline-4(3H)-one based inhibitors exhibit both excellent cellular potency and striking B-Raf selectivity. Optimization led to the identification of compound 16, a potent, selective and orally available agent with excellent pharmacokinetic properties and robust tumor growth inhibition in xenograft studies. Our work also demonstrates that by replacing an aryl amide with an aryl sulfonamide, a multikinase inhibitor such as AZ-628, can be converted to a selective B-Raf inhibitor, a finding that should have broad application in kinase drug discovery.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Quinazolinas/síntese química , Quinazolinas/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Cristalografia por Raios X , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Quinazolinas/química , Carga Tumoral/efeitos dos fármacos , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
Herein we describe the discovery of a novel series of ATP competitive B-Raf inhibitors via structure based drug design (SBDD). These pyridopyrimidin-7-one based inhibitors exhibit both excellent cellular potency and striking B-Raf selectivity. Optimization led to the identification of compound 17, a potent, selective and orally available agent with excellent pharmacokinetic properties and robust tumor growth inhibition in xenograft studies.
Assuntos
Descoberta de Drogas , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Pirimidinonas/farmacologia , Administração Oral , Disponibilidade Biológica , Cristalografia por Raios X , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Pirimidinonas/química , Pirimidinonas/farmacocinéticaRESUMO
Herein we describe a novel series of ATP competitive B-Raf inhibitors based on the pyrazolo[1,5-a]pyrimidine scaffold. These inhibitors exhibit both excellent cellular potency and striking B-Raf selectivity. Optimization led to the identification of compound 17, a potent, selective and orally available agent with improved physicochemical and pharmacokinetic properties.
