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Cell Stem Cell ; 25(5): 639-653.e7, 2019 11 07.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-31631013

RESUMO

Cellular stress responses serve as crucial decision points balancing persistence or culling of hematopoietic stem cells (HSCs) for lifelong blood production. Although strong stressors cull HSCs, the linkage between stress programs and self-renewal properties that underlie human HSC maintenance remains unknown, particularly at quiescence exit when HSCs must also dynamically shift metabolic state. Here, we demonstrate distinct wiring of the sphingolipidome across the human hematopoietic hierarchy and find that genetic or pharmacologic modulation of the sphingolipid enzyme DEGS1 regulates lineage differentiation. Inhibition of DEGS1 in hematopoietic stem and progenitor cells during the transition from quiescence to cellular activation with N-(4-hydroxyphenyl) retinamide activates coordinated stress pathways that coalesce on endoplasmic reticulum stress and autophagy programs to maintain immunophenotypic and functional HSCs. Thus, our work identifies a linkage between sphingolipid metabolism, proteostatic quality control systems, and HSC self-renewal and provides therapeutic targets for improving HSC-based cellular therapeutics.


Assuntos
Autorrenovação Celular/genética , Ácidos Graxos Dessaturases/antagonistas & inibidores , Fenretinida/farmacologia , Células-Tronco Hematopoéticas/metabolismo , Proteostase/genética , Esfingolipídeos/metabolismo , Animais , Autofagia/efeitos dos fármacos , Autofagia/genética , Diferenciação Celular/efeitos dos fármacos , Diferenciação Celular/genética , Autorrenovação Celular/efeitos dos fármacos , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Sobrevivência Celular/genética , Estresse do Retículo Endoplasmático/efeitos dos fármacos , Estresse do Retículo Endoplasmático/genética , Ácidos Graxos Dessaturases/genética , Ácidos Graxos Dessaturases/metabolismo , Feminino , Regulação da Expressão Gênica/genética , Técnicas de Silenciamento de Genes , Células-Tronco Hematopoéticas/enzimologia , Humanos , Masculino , Espectrometria de Massas , Camundongos , Camundongos Endogâmicos NOD , Proteostase/efeitos dos fármacos , RNA Interferente Pequeno , RNA-Seq , Análise de Célula Única , Esfingolipídeos/química , Transplante Heterólogo
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