RESUMO
The preparation of a series of substituted indoles coupled to six- and seven-membered cyclic lactams is described and their role as human glycogen phosphorylase a inhibitors discussed. The SAR of the indole moiety and lactam ring are presented.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Glicogênio Fosforilase/antagonistas & inibidores , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Cinética , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Quinolinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A new class of 4-(aminoheterocycle)piperidine derived 1,3,4 trisubstituted pyrrolidine CCR5 antagonists is reported. Compound 4a is shown to have good binding affinity (1.8 nM) and antiviral activity in PBMC's (IC(95)=50 nM). Compound 4a also has improved PK properties relative to 1.
Assuntos
Antagonistas dos Receptores CCR5 , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/farmacologia , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacologia , Animais , Fármacos Anti-HIV/síntese química , Células CHO , Quimiocina CCL4 , Cricetinae , Meia-Vida , Células HeLa , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Proteínas Inflamatórias de Macrófagos/metabolismo , Piperidinas/farmacocinética , Pirrolidinas/farmacocinética , RatosRESUMO
The 4-(3-phenylprop-1-yl)piperidine moiety of the 1,3,4-trisubstituted pyrrolidine CCR5 antagonist 1 was modified with electron deficient aromatics as well as replacement of the benzylic methylene with sulfones, gem-difluoromethylenes and alcohols in an effort to balance the antiviral potency with reasonable pharmacokinetics.
Assuntos
Fármacos Anti-HIV/síntese química , Antagonistas dos Receptores CCR5 , Pirrolidinas/farmacocinética , Animais , Fármacos Anti-HIV/farmacocinética , Fármacos Anti-HIV/farmacologia , Cães , Meia-Vida , Humanos , Leucócitos Mononucleares , Macaca mulatta , Taxa de Depuração Metabólica , Piperidinas/química , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacologia , Ensaio Radioligante , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Células Tumorais CultivadasRESUMO
Preparation and screening of mixture libraries based on a 2-arylindole scaffold resulted in the discovery of potent ligands for a variety of G-protein coupled receptors.
