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1.
J Med Chem ; 56(14): 5979-83, 2013 Jul 25.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-23808545

RESUMO

Restoration of p53 activity by inhibition of the p53-MDM2 interaction has been considered an attractive approach for cancer treatment. However, the hydrophobic protein-protein interaction surface represents a significant challenge for the development of small-molecule inhibitors with desirable pharmacological profiles. RG7112 was the first small-molecule p53-MDM2 inhibitor in clinical development. Here, we report the discovery and characterization of a second generation clinical MDM2 inhibitor, RG7388, with superior potency and selectivity.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-mdm2/antagonistas & inibidores , Pirrolidinas/síntese química , Proteína Supressora de Tumor p53/antagonistas & inibidores , para-Aminobenzoatos/síntese química , Animais , Antineoplásicos/farmacologia , Antineoplásicos/uso terapêutico , Descoberta de Drogas , Humanos , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Pirrolidinas/farmacologia , Pirrolidinas/uso terapêutico , para-Aminobenzoatos/farmacologia , para-Aminobenzoatos/uso terapêutico
2.
Bioorg Med Chem ; 10(11): 3565-9, 2002 Nov.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-12213471

RESUMO

A concise synthesis of the beta-amyloid(1-42 )aggregation inhibitor (-)-5,8-dihydroxy-3R-methyl-2R-(dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [(-)-2] has been developed. The key step is a regio- and diastereoselective hydroboration-amination sequence to convert alkene into amine. Enantiomeric resolution was achieved by recrystallization of amine as the dibenzoyl-D-tartaric acid salt. Hydroquinone is a potent inhibitor of the fibrillar aggregation of beta-amyloid as determined in two different assay systems.


Assuntos
Peptídeos beta-Amiloides/efeitos dos fármacos , Fragmentos de Peptídeos/efeitos dos fármacos , Tetra-Hidronaftalenos/síntese química , Tetra-Hidronaftalenos/farmacologia , Antioxidantes/farmacologia , Benzotiazóis , Cromatografia Líquida de Alta Pressão , Cristalização , Cristalografia por Raios X , Corantes Fluorescentes , Hidroquinonas/farmacologia , Indicadores e Reagentes , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/química
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