RESUMO
Several novel N-type voltage sensitive calcium channel blockers showed high affinity in the IMR32 assay and efficacy in the anti-writhing model. Herein, we describe the design, synthesis, SAR studies, biological data, physicochemical properties and pharmacokinetics of this 4-piperidinylaniline series.
Assuntos
Analgésicos não Narcóticos/farmacologia , Compostos de Anilina/farmacologia , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/farmacologia , Canais de Cálcio Tipo N/efeitos dos fármacos , Animais , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/síntese química , Camundongos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Our drug discovery efforts for N-type calcium channel blockers in the 4-piperidinylaniline series led to the discovery of an orally active analgesic agent 26.1-[4-Dimethylamino-benzyl)-piperidin-4-yl]-[4-(3,3-dimethyl-but yl)-phenyl]-(3-methyl-but-2-enyl)amine (26) showed high affinity to functionally block N-type calcium channels (IC50=0.7 microM in the IMR32 assay) and exhibited high efficacy in the anti-writhing analgesia test with mice (ED50=12 mg/kg by po and 4 mg/kg by iv). In this report, the rationale for the design, synthesis, biological evaluation, and pharmacokinetics of this series of blockers is described.
Assuntos
Analgésicos/química , Analgésicos/farmacologia , Compostos de Anilina/química , Compostos de Anilina/farmacologia , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/química , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/farmacologia , Canais de Cálcio Tipo N/efeitos dos fármacos , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Administração Oral , Analgésicos/síntese química , Compostos de Anilina/síntese química , Animais , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/administração & dosagem , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/síntese química , Linhagem Celular , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Masculino , Espectrometria de Massas , Camundongos , Estrutura Molecular , Piperidinas/síntese química , Ratos , Ratos WistarRESUMO
Exploration of the SAR around the leucine side chain in a series of N,N-dialkyldipeptidylamines with potent functional activity at N-type VSCC is presented. A novel analog is disclosed which possesses improved aqueous solubility, in vivo activity in an audiogenic seizure model, and reversible blockade in electrophysiological assays.
Assuntos
Alcanos/química , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/química , Canais de Cálcio Tipo N/metabolismo , Leucina/química , Oligopeptídeos/química , Alcanos/síntese química , Alcanos/farmacologia , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/farmacologia , Canais de Cálcio Tipo N/efeitos dos fármacos , Dipeptídeos/síntese química , Dipeptídeos/química , Dipeptídeos/farmacologia , Eletrofisiologia , Oligopeptídeos/síntese química , Oligopeptídeos/farmacologia , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade , ômega-Conotoxinas/síntese química , ômega-Conotoxinas/química , ômega-Conotoxinas/farmacologiaRESUMO
In this article, the rationale for the design, synthesis, and biological evaluation of a series of N-type voltage-sensitive calcium channel (VSCC) blockers is described. N-Type VSCC blockers, such as ziconotide, have shown utility in several models of stroke and pain. Modification of the previously reported lead, 1a, led to several 4-(4-benzyloxylphenyl)piperidine structures with potent in vitro and in vivo activities. In this series, the most interesting compound, (S)-2-amino-1-{4-[(4-benzyloxy-phenyl)-(3-methyl-but-2-enyl)-amino]-p iperidin-1-yl}-4-methyl-pentan-1-one (11), blocked N-type calcium channels (IC(50) = 0.67 microM in the IMR32 assay) and was efficacious in the audiogenic DBA/2 seizure mouse model (ED(50) = 6 mg/kg, iv) as well as the antiwrithing model (ED(50) = 6 mg/kg, iv). Whole-cell voltage-clamp electrophysiology experiments demonstrated that compound 11 blocked N-type Ca(2+) channels and Na(+) channels in superior cervical ganglion neurons at similar concentrations. Compound 11, which showed superior in vivo efficacy, stands out as an interesting lead for further development of neurotherapeutic agents in this series.
Assuntos
Analgésicos não Narcóticos/síntese química , Anticonvulsivantes/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/síntese química , Neurônios/metabolismo , Piperidinas/síntese química , Estimulação Acústica , Analgésicos não Narcóticos/química , Analgésicos não Narcóticos/farmacocinética , Analgésicos não Narcóticos/farmacologia , Animais , Anticonvulsivantes/química , Anticonvulsivantes/farmacocinética , Anticonvulsivantes/farmacologia , Pressão Sanguínea/efeitos dos fármacos , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/química , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/farmacocinética , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/farmacologia , Linhagem Celular , Frequência Cardíaca/efeitos dos fármacos , Humanos , Técnicas In Vitro , Ativação do Canal Iônico , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos DBA , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Medição da Dor , Técnicas de Patch-Clamp , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacocinética , Piperidinas/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Ratos Wistar , Convulsões/tratamento farmacológicoRESUMO
Selective N-Type Voltage Sensitive Calcium Channel (VSCC) antagonists have shown utility in several models of pain and ischemia. We report the structure-activity relationship at the proximal phenyl group in a series of non-peptidyl VSCC blockers.
Assuntos
Compostos de Anilina/química , Compostos de Anilina/farmacologia , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/química , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/farmacologia , Leucina/análogos & derivados , Estimulação Acústica , Sequência de Aminoácidos , Compostos de Anilina/uso terapêutico , Animais , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/uso terapêutico , Leucina/química , Leucina/farmacologia , Leucina/uso terapêutico , Camundongos , Camundongos Endogâmicos DBA , Dados de Sequência Molecular , Convulsões/tratamento farmacológico , Convulsões/fisiopatologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Selective N-type voltage sensitive calcium channel (VSCC) blockers have shown efficacy in several animal models of stroke and pain. In the process of searching for small molecule N-type calcium channel blockers, we have identified a series of N-methyl-N-aralkyl-peptidylamines with potent functional activity at N-type VSCCs. The most active compound discovered in this series is PD 173212 (11, IC50 = 36 nM in the IMR-32 assays). SAR and pharmacological evaluation of this series are described.
Assuntos
Bloqueadores dos Canais de Cálcio/farmacologia , Canais de Cálcio/metabolismo , Dipeptídeos/farmacologia , Animais , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/uso terapêutico , Canais de Cálcio/efeitos dos fármacos , Dipeptídeos/química , Modelos Animais de Doenças , Humanos , Camundongos , Convulsões/tratamento farmacológico , Relação Estrutura-Atividade , Células Tumorais CultivadasRESUMO
Selective N-type Voltage Sensitive Calcium Channel (VSCC) blockers have shown utility in several models of stroke and pain. A series of N,N-dialkyldipeptidylamines with potent functional activity at N-type VSCC's has been identified. Multiple parallel synthesis of a focused array of thirty compounds using polymer-supported quenching reagents and preliminary pharmacology are presented. Eighteen compounds were identified with an IC50 below 1 microM in an in vitro functional assay.
Assuntos
Aminas/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/síntese química , Dipeptídeos/síntese química , Concentração Inibidora 50RESUMO
Selective N-type Voltage Activated Calcium Channel (VACC) blockers have shown utility in several models of stroke and pain. In the process of searching for small molecules as N-type calcium channel blockers, we have identified a series of N,N-dialkylpeptidylamines (e.g., PD 175069) with potent functional activity at N-type VACC. Further modification of the leucine moiety of PD 175069 with a cyclized ring structure provides a series of novel molecules. Syntheses and pharmacological evaluation of the series are presented.
Assuntos
Bloqueadores dos Canais de Cálcio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/farmacocinética , Fenilalanina/análogos & derivados , Fenilalanina/síntese química , Fenilalanina/farmacocinética , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Células Tumorais CultivadasRESUMO
Selective N-type voltage sensitive calcium channel (VSCC) blockers have shown utility in several models of stroke and pain. We are especially interested in small molecule N-type calcium channel blockers for therapeutic use. Herein, we report a series of N,N-dialkyl-dipeptidylamines with potent functional activity at N-type VSCCs and in vivo efficacy. The synthesis, SAR, and pharmacological evaluation of this series are discussed.
Assuntos
Bloqueadores dos Canais de Cálcio/síntese química , Diaminas/síntese química , Diaminas/farmacologia , Dipeptídeos/síntese química , Dipeptídeos/farmacologia , Animais , Modelos Animais de Doenças , Camundongos , Camundongos Endogâmicos DBA , Modelos Químicos , Convulsões/tratamento farmacológicoRESUMO
Optimization of a 2-step reaction sequence was accomplished in 3-4 days, with over 200 different reaction conditions evaluated. Combinatorial arrays were performed using the optimized conditions to synthesize 590 new compounds which were tested for inhibition against N-His (D381E) ICE. Thirty-five compounds showed at least a tenfold improvement in activity compared to an initial standard.
