Assuntos
Cromossomos Humanos Par 11 , Cromossomos Humanos Par 4 , Proteínas de Ligação a DNA/genética , Leucemia/genética , Proteína de Leucina Linfoide-Mieloide/genética , Proteínas Nucleares/genética , Translocação Genética , Linhagem Celular Tumoral , Transformação Celular Neoplásica/genética , Cromossomos Humanos Par 11/genética , Cromossomos Humanos Par 4/genética , Proteínas de Ligação a DNA/fisiologia , Regulação Leucêmica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Histona-Lisina N-Metiltransferase , Humanos , Leucemia/patologia , Terapia de Alvo Molecular/métodos , Proteína de Leucina Linfoide-Mieloide/fisiologia , Proteínas Nucleares/fisiologia , Sítios de Splice de RNA/genética , Sítios de Splice de RNA/fisiologia , RNA Interferente Pequeno/farmacologia , RNA Interferente Pequeno/uso terapêutico , Proteínas Recombinantes de Fusão/antagonistas & inibidores , Proteínas Recombinantes de Fusão/genética , Proteínas Recombinantes de Fusão/fisiologia , Fatores de Elongação da TranscriçãoRESUMO
The most frequent MLL-gene rearrangement found in leukemia is a reciprocal translocation with AF4 on chromosome 4 resulting in the formation of the MLL-AF4 and the AF4-MLL fusion genes. The oncogenic role of MLL-AF4 is documented but the significance of the reciprocal product - AF4-MLL in leukemia is less clear. In the human leukemia cell lines - RS4;11 and SEMK2-M1, both of which express MLL-AF4 and AF4-MLL, we knocked down the expression of AF4-MLL using siRNA. Loss of AF4-MLL had no effect on the growth of either RS4;11 or SEMK2-M1 cells. Furthermore, in SEMK2-M1 cells there were no changes in cell cycle or apoptosis with loss of AF4-MLL. In contrast, knockdown of MLL-AF4 significantly inhibited growth of both RS4;11 and SEMK2-M1. Additionally, in SEMK2-M1 cells, loss of MLL-AF4 led to G2/M cell cycle arrest and increased apoptosis. Overall, these results demonstrate that in t(4;11) leukemia, the MLL-AF4 fusion protein is critical for leukemia cell proliferation and survival while the AF4-MLL fusion product is dispensable.
