Dual role of LOH at MMR loci in hereditary non-polyposis colorectal cancer?

hMLH1 and hMSH2 can be considered tumor suppressor genes, as both alleles must be inactivated in order to lose the mismatch repair (MMR) function. In this regard, it has been proposed that LOH at MMR loci is a common Knudson's second-hit mechanism in HNPCC patients. However, experimental evidence supporting this view is scarcely found in the literature. We have performed a comprehensive analysis of LOH in 45 HNPCC tumors carrying a germline alteration in MMR loci. Overall, we have detected LOH at MMR loci in 56% of the cases. However, up to 40% of the LOH events targeted the mutant allele, arguing against a second-hit role in these tumors. Interestingly, the age at diagnosis was significantly older in these patients. To explain this and previous data, we propose a dual role for LOH at MMR loci in HNPCC.

Consejo genético: modelo de predicción de riesgo de mutación en familias con cáncer de mama/ovario / Genetic counselling: prediction model of mutation in breatslovarian cancer families

El objetivo de este estudio es el desarrollo de un modelo logístico de riesgo pretest de ser portador de mutación en familias españolas con cáncer de mama/ovario, y la evaluación de su valor predictivo. Para ello se desarrolló un estudio con 48 familias con síndrome mama/ovario. Este estudio consistió en el análisis mutacional completo de los genes BRCA1 y BRCA2, y en la realización de un estudio retrospectivo de distintos parámetros en las familias con/sin mutación para discriminar cuáles de las variables influyen en el riesgo de ser portador y en qué medida. El resultado es un modelo estadístico que estima el riesgo (R) pretest atribuible a cada familia en función de características fenotípicas, como el número de cánceres de ovario y la edad de diagnóstico de cáncer de mama. El punto de corte estadísticamente óptimo para la realización del test genético en una familia es R>=30%. Además, la eficacia del modelo en la predicción del riesgo es superior a la capacidad predictiva de un consejero genético experto que se basa en criterios subjetivos. En conclusión, podemos decir que el modelo propuesto constituye una herramienta muy útil para el consejo genético, ya que asigna el riesgo de ser portador de mutación sobre la base de criterios clínicos valorables y objetivos. Permite, por tanto, la personalización del consejo gen ético y la optimización de los recursos de estas unidades

The aim of this study is to develop a statistical model to calculate pre-test probability of being a BRCA1/2 mutation carrier in Spanish breast/ovarian families, and its prediction capability. 148 breast ovarian families participated in the study. This, consisted in the complete mutational screening of BRCA1 and BRCA2 genes and the development of a retrospective analysis of different variables for predicting the probability of harbouring a mutation in either BRCA1 or BRCA2 as a function of the cancer phenotype present in the family. The result is a pre-test logistic model that consider some clinical elements as number of ovarian cancer in the family or the mean age at diagnosis of breast cancel: The statistical cut-off for risk value is 30%. Also, the model in crease the discriminarían power of an experienced risk counsellor; suggesting that the use is valuable in the context of clinical counselling and genetic testing to optimise selection of patients for screening and allowing for more focused management