RESUMO
The discovery, synthesis, and characterization of 9H-carbazole-1-carboxamides as potent and selective ATP-competitive inhibitors of Janus kinase 2 (JAK2) are discussed. Optimization for JAK family selectivity led to compounds 14 and 21, with greater than 45-fold selectivity for JAK2 over all other members of the JAK kinase family.
Assuntos
Amidas/química , Janus Quinase 2/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Amidas/metabolismo , Amidas/farmacologia , Sítios de Ligação , Carbazóis/química , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Humanos , Janus Quinase 1/antagonistas & inibidores , Janus Quinase 1/metabolismo , Janus Quinase 2/metabolismo , Janus Quinase 3/antagonistas & inibidores , Janus Quinase 3/metabolismo , Simulação de Dinâmica Molecular , Ligação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Estrutura Terciária de Proteína , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
SAR studies of pyrrolo[1,2-f]triazines as JAK2 inhibitors is presented. Achieving JAK2 inhibition selectively over JAK3 is discussed.
Assuntos
Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Janus Quinase 2/metabolismo , Janus Quinase 3/metabolismo , Pirrolidinas/síntese química , Triazinas/síntese química , Triazinas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Janus Quinase 2/antagonistas & inibidores , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Ligação Proteica , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Pirróis/farmacologia , Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Triazinas/químicaRESUMO
The SAR of PXR transactivation by 3-(benzimidazol-2-yl)-pyridine-2-one based ATP competitive inhibitors of Insulin-like Growth Factor 1 Receptor kinase (IGF-1R) is discussed. Compounds without PXR transactivation, with in vivo antitumor activity, reduced protein binding and improved oral exposure are presented.
Assuntos
Antineoplásicos/química , Benzimidazóis/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Receptores de Esteroides/genética , Ativação Transcricional , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacocinética , Benzimidazóis/síntese química , Benzimidazóis/farmacocinética , Linhagem Celular Tumoral , Citocromo P-450 CYP3A/genética , Citocromo P-450 CYP3A/metabolismo , Humanos , Camundongos , Camundongos Nus , Receptor de Pregnano X , Ligação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Receptor IGF Tipo 1/metabolismo , Receptores de Esteroides/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
This report describes the biological activity, characterization, and SAR leading to 9d (BMS-754807) a small molecule IGF-1R kinase inhibitor in clinical development.
Assuntos
Pesquisa Biomédica , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirazóis/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Triazinas/farmacologia , Animais , Cães , Descoberta de Drogas , Humanos , Camundongos , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Pirazóis/química , Pirazóis/farmacocinética , Pirazóis/uso terapêutico , Ratos , Receptor IGF Tipo 1/química , Relação Estrutura-Atividade , Triazinas/química , Triazinas/farmacocinética , Triazinas/uso terapêuticoRESUMO
3-(Benzimidazol-2-yl)-pyridine-2-one-based ATP competitive inhibitors of Insulin-like Growth Factor 1 Kinase (IGF-IR) were optimized for reduced Cyp3A4 inhibition and improved oral exposure. The use of malonate as methyl anion synthon via S(N)Ar reaction and double decarboxylation under mild conditions is demonstrated.
Assuntos
Benzimidazóis/farmacologia , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Trifosfato de Adenosina/química , Administração Oral , Área Sob a Curva , Química Farmacêutica/métodos , Citocromo P-450 CYP3A/química , Desenho de Fármacos , Flúor/química , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Nitrogênio/química , Receptor IGF Tipo 1/química , Somatomedinas/química , Timidina/químicaRESUMO
A series of IGF-1R inhibitors is disclosed, wherein the (m-chlorophenyl)ethanol side chain of BMS-536924 (1) is replaced with a series of 2-(1H-imidazol-4-yl)ethanamine and 2-(1H-pyrazol-1-yl)ethanamine side chains. Some analogs show improved IGF-1R potency and oral exposure. Analogs from both series, 16a and 17f, show in vivo activity comparable to 1 in our constitutively activated IGF-1R Sal tumor model. This may be the due to the improved protein binding in human and mouse serum for imidazole 16a and the excellent oral exposure of pyrazole 17f.
Assuntos
Benzimidazóis/química , Benzimidazóis/farmacologia , Piridonas/química , Piridonas/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Humanos , Camundongos , Estrutura Molecular , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Ligação Proteica , Soro , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The discovery and synthesis of 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2(1H)-one inhibitors of insulin-like growth factor 1-receptor (IGF-1R) are presented. Installing amine containing side chains at the 4-position of pyridone ring significantly improved the enzyme potency. SAR and biological activity of these compounds is presented.
Assuntos
Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Benzimidazóis , Linhagem Celular , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Piridonas , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Compound 3 (BMS-536924), a novel small-molecule inhibitor of the insulin-like growth factor receptor kinase with equal potency against the insulin receptor is described. The in vitro and in vivo biological activity of this interesting compound is also reported.
