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1.
J Med Chem ; 50(7): 1571-83, 2007 Apr 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17352462

RESUMO

Pharmacophore-based structural identification, synthesis, and structure-activity relationships of a new class of muscarinic M3 receptor antagonists, the diaryl imidazolidin-2-one derivatives, are described. The versatility of the discovered scaffold allowed for several structural modifications that resulted in the discovery of two distinct classes of compounds, specifically a class of tertiary amine derivatives (potentially useful for the treatment of overactive bladder by oral administration) and a class of quaternary ammonium salt derivatives (potentially useful for the treatment of respiratory diseases by the inhalation route of administration). In this paper, we describe the synthesis and biological activity of tertiary amine derivatives. For these compounds, selectivity for the M3 receptor toward the M2 receptor was crucial, because the M2 receptor subtype is mainly responsible for adverse systemic side effects of currently marketed muscarinic antagonists. Compound 50 showed the highest selectivity versus M2 receptor, with binding affinity for M3 receptor Ki = 4.8 nM and for M2 receptor Ki = 1141 nM. Functional in vitro studies on selected compounds confirmed the antagonist activity toward the M3 receptor and functional selectivity toward the M2 receptor.


Assuntos
Imidazolidinas/síntese química , Receptor Muscarínico M3/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Função Atrial/efeitos dos fármacos , Células CHO , Células CACO-2 , Permeabilidade da Membrana Celular , Cricetinae , Cricetulus , Feminino , Humanos , Imidazolidinas/química , Imidazolidinas/farmacologia , Técnicas In Vitro , Masculino , Camundongos , Microssomos/metabolismo , Modelos Moleculares , Contração Muscular/efeitos dos fármacos , Músculo Liso/efeitos dos fármacos , Músculo Liso/fisiologia , Ensaio Radioligante , Ratos , Receptor Muscarínico M2/antagonistas & inibidores , Relação Estrutura-Atividade , Bexiga Urinária/efeitos dos fármacos , Bexiga Urinária/fisiologia
2.
J Med Chem ; 50(7): 1693-7, 2007 Apr 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17352463

RESUMO

Synthesis and biological activity of a novel class of quaternary ammonium salt muscarinic M3 receptor antagonists, showing high selectivity versus the M2 receptor, are described. Selected compounds exhibited potent anticholinergic properties, in isolated guinea-pig trachea, and good functional selectivity for trachea over atria. In vivo, the same compounds potently inhibited acetylcholine-induced bronchoconstriction after intratracheal administration in the guinea pig.


Assuntos
Broncodilatadores/química , Imidazolidinas/síntese química , Compostos de Amônio Quaternário/síntese química , Receptor Muscarínico M3/antagonistas & inibidores , Animais , Broncoconstrição/efeitos dos fármacos , Broncodilatadores/síntese química , Broncodilatadores/farmacologia , Células CHO , Cricetinae , Cricetulus , Cobaias , Humanos , Imidazolidinas/química , Imidazolidinas/farmacologia , Técnicas In Vitro , Masculino , Contração Muscular/efeitos dos fármacos , Músculo Liso/efeitos dos fármacos , Músculo Liso/fisiologia , Contração Miocárdica/efeitos dos fármacos , Compostos de Amônio Quaternário/química , Compostos de Amônio Quaternário/farmacologia , Ensaio Radioligante , Relação Estrutura-Atividade , Traqueia/efeitos dos fármacos , Traqueia/fisiologia
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