Adenosine A2A receptor as a potential regulator of Mycobacterium leprae survival mechanisms: new insights into leprosy neural damage.

Background: Leprosy is a chronic infectious disease caused by Mycobacterium leprae, which can lead to a disabling neurodegenerative condition. M. leprae preferentially infects skin macrophages and Schwann cells-glial cells of the peripheral nervous system. The infection modifies the host cell lipid metabolism, subverting it in favor of the formation of cholesterol-rich lipid droplets (LD) that are essential for bacterial survival. Although researchers have made progress in understanding leprosy pathogenesis, many aspects of the molecular and cellular mechanisms of host-pathogen interaction still require clarification. The purinergic system utilizes extracellular ATP and adenosine as critical signaling molecules and plays several roles in pathophysiological processes. Furthermore, nucleoside surface receptors such as the adenosine receptor A2AR involved in neuroimmune response, lipid metabolism, and neuron-glia interaction are targets for the treatment of different diseases. Despite the importance of this system, nothing has been described about its role in leprosy, particularly adenosinergic signaling (AdoS) during M. leprae-Schwann cell interaction. Methods: M. leprae was purified from the hind footpad of athymic nu/nu mice. ST88-14 human cells were infected with M. leprae in the presence or absence of specific agonists or antagonists of AdoS. Enzymatic activity assays, fluorescence microscopy, Western blotting, and RT-qPCR analysis were performed. M. leprae viability was investigated by RT-qPCR, and cytokines were evaluated by enzyme-linked immunosorbent assay. Results: We demonstrated that M. leprae-infected Schwann cells upregulated CD73 and ADA and downregulated A2AR expression and the phosphorylation of the transcription factor CREB (p-CREB). On the other hand, activation of A2AR with its selective agonist, CGS21680, resulted in: 1) reduced lipid droplets accumulation and pro-lipogenic gene expression; 2) reduced production of IL-6 and IL-8; 3) reduced intracellular M. leprae viability; 4) increased levels of p-CREB. Conclusion: These findings suggest the involvement of the AdoS in leprosy neuropathogenesis and support the idea that M. leprae, by downmodulating the expression and activity of A2AR in Schwann cells, decreases A2AR downstream signaling, contributing to the maintenance of LD accumulation and intracellular viability of the bacillus.

Adenosine A2a receptor as a potential regulator of Mycobacterium leprae survival mechanisms: new insights into leprosy neural damage

Background: Leprosy is a chronic infectious disease caused by Mycobacterium leprae, which can lead to a disabling neurodegenerative condition. M. leprae preferentially infects skin macrophages and Schwann cells­glial cells of the peripheral nervous system. The infection modifies the host cell lipid metabolism, subverting it in favor of the formation of cholesterol-rich lipid droplets (LD) that are essential for bacterial survival. Although researchers have made progress in understanding leprosy pathogenesis, many aspects of the molecular and cellular mechanisms of host­pathogen interaction still require clarification. The purinergic system utilizes extracellular ATP and adenosine as critical signaling molecules and plays several roles in pathophysiological processes. Furthermore, nucleoside surface receptors such as the adenosine receptor A2AR involved in neuroimmune response, lipid metabolism, and neuron­glia interaction are targets for the treatment of different diseases. Despite the importance of this system, nothing has been described about its role in leprosy, particularly adenosinergic signaling (AdoS) during M. leprae­Schwann cell interaction. Methods: M. leprae was purified from the hind footpad of athymic nu/nu mice. ST88-14 human cells were infected with M. leprae in the presence or absence of specific agonists or antagonists of AdoS. nzymatic activity assays, fluorescence microscopy, Western blotting, and RT-qPCR nalysis were performed. M. leprae viability was investigated by RT-qPCR, and cytokines were evaluated by enzymelinked immunosorbent assay. Results: We demonstrated that M. leprae-infected Schwann cells upregulated CD73 and ADA and downregulated A2AR expression and the phosphorylation of the transcription factor CREB (p-CREB). On the other hand, activation of A2AR with its selective agonist, CGS21680, resulted in: 1) reduced lipid droplets accumulation and pro-lipogenic gene expression; 2) reduced production of IL-6 and IL-8; 3) reduced intracellular M. leprae viability; 4) increased levels of p-CREB. Conclusion: These findings suggest the involvement of the AdoS in leprosy neuropathogenesis and support the idea that M. leprae, by downmodulating the expression and activity of A2AR in Schwann cells, decreases A2AR downstream signaling, contributing to the maintenance of LD accumulation and intracellular viability of the bacillus.

Efficacy and Safety of Setmelanotide, a Melanocortin-4 Receptor Agonist, for Obese Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis.

BACKGROUND: A malfunction in the melanocortin-4 receptor (MC4R) is associated with obesity in rare genetic syndromes; setmelanotide is a new drug that activates this receptor and is being used to treat severe obesity. This meta-analysis evaluated the efficacy and safety of setmelanotide for weight loss in severe obesity linked to human MC4R deficiency. METHODS: We searched PubMed, Embase, and Cochrane for randomized and nonrandomized clinical trials using setmelanotide. We considered a p-value ≤ 0.05 statistically significant. RESULTS: We included 376 patients, of whom 328 (87.2%) received setmelanotide for a mean follow-up of 52 weeks. The mean age was 32.8 (14.67) years. Weight loss was significant (MD -3.52; 95% CI -3.98, -3.05; p = 0.01; I2 = 92%), with an average proportion of -6.91% weight loss during treatment. Changes in BMI showed an MD of -10.55 kg/m2 in patients > 18 years and -0.61 kg/m2 in patients < 18 years (BMI score). However, the drug was associated with a higher risk of skin hyperpigmentation (OR 0.69; 95% CI 0.55, 0.80; p = 0.08). CONCLUSIONS: Our results support the use of setmelanotide in treating severe obesity.

Técnicas de sutura do tubo digestivo em plano único extramucoso, em jejuno de cäes: pontos atados na superfície serosa versus pontos atados no lume, sobre a submucosa / Single layer anastomosis of digestive tract with sero-submucosal sutures, in dogs: knots fastened under surface versus knots fastened inside the lumen, under submucosa

Nos segmentos do tubo digestivo näo passíveis de rotaçäo durante anastomose cirúrgica em plano extramucoso, a sutura do hemiperímetro posterior é realizada com nós atados no lume intestinal, sobre a submucosa, enquanto que, no hemiperímetro anterior, os nós säo atados no exterior, sobre a serosa. Assume-se que a cicatrizaçäo se faz de forma igual, em ambos os hemiperímetros. Para testar essa hipótese, as duas técnicas foram comparadas em jejuno de cäes (n=6), que foram controles deles próprios. Avaliaram-se parâmetros clínicos, necroscópicos, histopatológicos e histométricos. Sacrifício no 7o. PO. Näo houve fístulas, deiscências, abscessos, peritonites, obstruçäo. No hemiperímetro posterior foram constatadas aderências peritoneais mais profusas (significância estatística) e presença de granulomas de corpo estranho imunologicamente ativos, em torno de fios de sutura. No hemiperímetro posterior a serosa näo se regenerou porque estava infiltrada por tecido gorduroso, em funçäo das aderências peritoneais. A sutura extramucosa com nós atados na serosa é perfeitamente adequada, enquanto que a sutura com os nós no lume, sobre a submucosa, é inadequada, por incrementar aderências peritoneais

Suturas do tubo digestivo em plano único: comparação entre as principais técnicas, em cães / Single layer anastomosis of the digestive tract: comparison of the commonly used sutures. A study in dogs

Compararam-se, no jejuno de cães (n = 6), quatro tipos de pontos cirúrgicos, a saber: extramucosos, atados na serosa (na metade anterior de anastomoses extramucosas); extramucosos, atados no lume (na metade posterior); totais, atados na serosa (na metade anterior de anastomoses totais); totais, atados no lume (na metade posterior). Em cada cão foi realizada uma anastomose jejuno-jejunal extramucosa e outra total. Em ambas, os nós da sutura da parede posterior foram atados no lume, e os da anterior, no exterior. No 7§PO, em cada hemiperímetro anterior ou posterior das anastomoses foram contados neutrófilos, macrófagos, fibroblastos e fibras colágenas, e foi quantificada a extensão das aderências peritoneais na linha de sutura. Foi aplicada a prova de Friedman (p = 0,05). Também foram avaliados aspectos morfológicos. Constatou-se inflamação aguda maior e mais persistente nas totais, mas com menor formação de aderências. Concluiu-se que as suturas totais são seguras, apesar da inflamação maior, e que a sutura extramucosa da parede posterior, com nós atados no lume, sobre a submucosa, propicia a formação de aderências peritoneais, devendo ser evitada. A sutura extramucosa anterior, com nós atados no exterior, sobre a serosa, demonstrou ser perfeitamente adequada, com mínima formação de aderências e discreta inflamação

Efeitos da ofloxacina no granuloma de corpo estranho induzido por fio de sutura (prolene), em ratos / Effects of ofloxacin in foreign body granuloma induced by surgical stitches (prolene)

Todo fio de sutura no organismo induz à formaçao de granuloma de corpo estranho, no qual os macrófagos predominam. Em cirurgia, a ofloxacina é freqüentemente ministrada em hospedeiro que recebeu sutura cirúrgica. Foi demonstrado in vitro que a ofloxacina inibe a topoisomerase II, que é a contraparte eucariótica da d-girase bacteriana (procariótica), a qual, por sua vez, é o alvo da atuaçao antiproliferativa da ofloxacina sobre as bactérias. Nesta pesquisa se investigou em ratos a influência da ofloxacina nos macrófagos de granuloma de corpo estranho por fios de sutura (Prolene). Os macrófagos foram contados no grupo 3 (tratado com 30 mg / Kg de ofloxacina) e no grupo 4 (90 mg / Kg), sendo comparados com o grupo 1 (nao tratado com drogas). O grupo 2 recebeu indometacina - reconhecidamente antiproliferativa para células inflamatórias - e evidenciou diminuiçao dos macrógafos. O grupo 4 (mas nao o grupo 3) teve número de macrófagos menor que o grupo 1. Concluiu-se que a ofloxacina em altas doses é antiproliferativa para macrófagos murinos in vivo.

Efeitos da indometacina na inflamaçäo induzida em ratos / Effects of indomethacin over the experimental inflammation in rats

O objetivo desta pesquisa foi quantificar a amplitude de açao, em ratos, de droga antiinflamatória nao esteróide (indometacina), largamente utilizada em cirurgia. Em ensaios clínicos há dificuldade de se quantificar essa açao em termos numéricos, sobre os quais possam ser aplicados testes estatísticos de alto poder de prova. Nesta pesquisa o efeito da indometacina foi quantificado no edema da pata de ratos induzido por carregenia, na pleurisia por carragenina, na inflamaçao crônica por pelotas de algodao implantadas na parede abdominal e no glanuloma de corpo estranho induzido por fio de polipropileno implantado no dorso. Constatou-se que a indometacina reduziu o edema da pata dos ratos tratados para 51 por cento do edema em relaçao ao grupo-controle, o volume do exsudato pleural para 50 por cento, o número de células da pleurisia para 58 por cento e o peso seco do material inflamatório no abdome para 64 por cento. No granuloma induzido no dorso, a indometacina diminuiu o número de neutrófilos para 28 por cento, de macrófagos para 55 por cento, de fibroblastos para 66 por cento e de fibras colágenas para 75 por cento. Concluiu-se que a indometacina reduz siginificativamente a amplitude da inflamaçao aguda e crônica e deve ocupar lugar de destaque no arsenal terapêutico do cirurgiao, atuando na prevençao e no tratamento dos efeitos nicovos da inflamaçao.

Efeitos da ofloxacina na inflamaçäo induzida em ratos / Effects of ofloxacin over the induced inflammation in rats

O objetivo desta pesquisa foi investigar a eventual açao antiinflamatória do antibiótico ofloxacina, em ratos. O efeito da ofloxacina foi pesquisado no edema experimental de pata por carragenina e por dextrana, na pleurisia por carragenina, na inflamaçao crônica por pelotas de algodao implantadas na parede abdominal e no granuloma de corpo estranho por fio de polipropileno implantado no dorso. Costatou-se que a ofloxacina nao influenciou a evoluçao da inflamaçao, exceto por inibir (em altas doses) a proliferaçao de células inflamatórias mononucleares do granuloma de corpo estranho formado pela presença de fio de polipropileno. Concluiu-se que a ofloxacina tem açao antiproliferativa sobre células inflamatórias de ratos.

Efeitos do raio laser de CO2 sobre o ducto diferente de ratos / Effects of the CO2 laser on the vas deferens of rats

Emprega-se o laser de CO2 para seccionar o ducto deferente em doze ratos. O ducto foi seccionado (seis ratos) e seccionado e fotocoagulado (seis ratos) com o laser. Granuloma espermático esteve presente em todos os deferentes seccionados e, histologicamente, encontrou-se mínimas alteraçöes cicatriciais. Com base neste estudo, conclui-se que o laser de CO2 näo foi seguro como método de vasectomia em ratos

Sutura de bexiga em plano único, extramucoso, empregando fio inabsorvível: estudo experimental no rato / Suture of the bladdler in unique layer, extramucous, using a non-absorbable thread: experimental study in rats

Sutura vesical experimental em ratos foi realizada com polipropileno em plano único, extramucoso e com poliglactin 910 em dois planos. Os animais foram sacrificados a intervalos de 3, 7 e 14 dias e a área de sutura foi examinada macro e microscopicamente. A reaçäo tecidual ao polipropileno e ao poliglactin 910 foi semelhante. Conclui-se que o fio monofilamentar de polipropileno, apesar de näo absorvível, pode ser usado na bexiga quando a mucosa é excluída na sutura

Adenocarcinoma de células claras (tipo mesonefroma) de colo uterino / Clear-cell adenocarcinoma (type mesonephroma) of the cervix uteri

Apresenta-se breve história do adenocarcinoma de células claras do colo uterino, descreve-se sua evoluçäo clínica, tratamento e relata-se um caso