RESUMO
Influenza A virus (IAV) infection leads to variable and imperfectly understood pathogenicity. We report that segment 3 of the virus contains a second open reading frame ("X-ORF"), accessed via ribosomal frameshifting. The frameshift product, termed PA-X, comprises the endonuclease domain of the viral PA protein with a C-terminal domain encoded by the X-ORF and functions to repress cellular gene expression. PA-X also modulates IAV virulence in a mouse infection model, acting to decrease pathogenicity. Loss of PA-X expression leads to changes in the kinetics of the global host response, which notably includes increases in inflammatory, apoptotic, and T lymphocyte-signaling pathways. Thus, we have identified a previously unknown IAV protein that modulates the host response to infection, a finding with important implications for understanding IAV pathogenesis.
Assuntos
Mudança da Fase de Leitura do Gene Ribossômico , Vírus da Influenza A Subtipo H1N1/genética , Vírus da Influenza A/genética , Fases de Leitura Aberta , Infecções por Orthomyxoviridae/virologia , RNA Polimerase Dependente de RNA/genética , RNA Polimerase Dependente de RNA/metabolismo , Proteínas Repressoras/genética , Proteínas Repressoras/metabolismo , Proteínas não Estruturais Virais/genética , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Proteínas Virais/genética , Proteínas Virais/metabolismo , Sequência de Aminoácidos , Animais , Sequência de Bases , Linhagem Celular , Códon , Sequência Conservada , Feminino , Regulação da Expressão Gênica , Genoma Viral , Células HEK293 , Humanos , Vírus da Influenza A Subtipo H1N1/crescimento & desenvolvimento , Vírus da Influenza A Subtipo H1N1/patogenicidade , Vírus da Influenza A/metabolismo , Pulmão/patologia , Pulmão/virologia , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Dados de Sequência Molecular , Mutação , Infecções por Orthomyxoviridae/genética , Infecções por Orthomyxoviridae/imunologia , Infecções por Orthomyxoviridae/patologia , Domínios e Motivos de Interação entre Proteínas , Proteoma , RNA Mensageiro/genética , RNA Mensageiro/metabolismo , RNA Viral/genética , RNA Viral/metabolismo , RNA Polimerase Dependente de RNA/química , Vírus Reordenados/genética , Proteínas Repressoras/química , Proteínas não Estruturais Virais/química , Proteínas Virais/biossíntese , Proteínas Virais/química , Replicação ViralRESUMO
A geriatric day hospital (GDH) was developed in a community hospital to meet the complex medical and social needs of the frail elderly. A review of medical records (n = 273) and interviews with referring physicians (n = 42 on 96 patients) revealed that the GDH provided intensive outpatient care, geriatric assessment, rehabilitation, and an alternative to hospitalization. In all, 21% of physician-referred patients would have been hospitalized without the GDH, 7% would have had longer hospital stays, and care would have been deferred for 18%.
