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Science ; 383(6684): 721-726, 2024 Feb 16.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-38359125

RESUMO

We report the design conception, chemical synthesis, and microbiological evaluation of the bridged macrobicyclic antibiotic cresomycin (CRM), which overcomes evolutionarily diverse forms of antimicrobial resistance that render modern antibiotics ineffective. CRM exhibits in vitro and in vivo efficacy against both Gram-positive and Gram-negative bacteria, including multidrug-resistant strains of Staphylococcus aureus, Escherichia coli, and Pseudomonas aeruginosa. We show that CRM is highly preorganized for ribosomal binding by determining its density functional theory-calculated, solution-state, solid-state, and (wild-type) ribosome-bound structures, which all align identically within the macrobicyclic subunits. Lastly, we report two additional x-ray crystal structures of CRM in complex with bacterial ribosomes separately modified by the ribosomal RNA methylases, chloramphenicol-florfenicol resistance (Cfr) and erythromycin-resistance ribosomal RNA methylase (Erm), revealing concessive adjustments by the target and antibiotic that permit CRM to maintain binding where other antibiotics fail.


Assuntos
Antibacterianos , Hidrocarbonetos Aromáticos com Pontes , Farmacorresistência Bacteriana Múltipla , Lincosamidas , Oxepinas , Antibacterianos/síntese química , Antibacterianos/química , Antibacterianos/farmacologia , Eritromicina/química , Eritromicina/farmacologia , Testes de Sensibilidade Microbiana , Staphylococcus aureus/efeitos dos fármacos , Escherichia coli/efeitos dos fármacos , Pseudomonas aeruginosa/efeitos dos fármacos , Hidrocarbonetos Aromáticos com Pontes/síntese química , Hidrocarbonetos Aromáticos com Pontes/química , Hidrocarbonetos Aromáticos com Pontes/farmacologia , Oxepinas/síntese química , Oxepinas/química , Oxepinas/farmacologia , Lincosamidas/síntese química , Lincosamidas/química , Lincosamidas/farmacologia , Animais , Camundongos , Desenho de Fármacos , Ribossomos/química
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