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Sci Transl Med ; 10(467)2018 11 14.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30429357

RESUMO

Oral administration of therapeutic peptides is hindered by poor absorption across the gastrointestinal barrier and extensive degradation by proteolytic enzymes. Here, we investigated the absorption of orally delivered semaglutide, a glucagon-like peptide-1 analog, coformulated with the absorption enhancer sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl) aminocaprylate] (SNAC) in a tablet. In contrast to intestinal absorption usually seen with small molecules, clinical and preclinical dog studies revealed that absorption of semaglutide takes place in the stomach, is confined to an area in close proximity to the tablet surface, and requires coformulation with SNAC. SNAC protects against enzymatic degradation via local buffering actions and only transiently enhances absorption. The mechanism of absorption is shown to be compound specific, transcellular, and without any evidence of effect on tight junctions. These data have implications for understanding how highly efficacious and specific therapeutic peptides could be transformed from injectable to tablet-based oral therapies.


Assuntos
Receptor do Peptídeo Semelhante ao Glucagon 1/agonistas , Peptídeos Semelhantes ao Glucagon/farmacologia , Absorção Intestinal , Estômago/fisiologia , Administração Oral , Adolescente , Adulto , Idoso , Animais , Membrana Celular/efeitos dos fármacos , Membrana Celular/metabolismo , Cães , Células Epiteliais/efeitos dos fármacos , Células Epiteliais/metabolismo , Mucosa Gástrica/efeitos dos fármacos , Mucosa Gástrica/ultraestrutura , Peptídeo 1 Semelhante ao Glucagon/análogos & derivados , Receptor do Peptídeo Semelhante ao Glucagon 1/metabolismo , Peptídeos Semelhantes ao Glucagon/administração & dosagem , Peptídeos Semelhantes ao Glucagon/farmacocinética , Humanos , Concentração de Íons de Hidrogênio , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Ratos , Estômago/efeitos dos fármacos , Fatores de Tempo , Adulto Jovem
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