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1.
J Med Chem ; 64(16): 12304-12321, 2021 08 26.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-34384024

RESUMO

Using a novel physiologically relevant in vitro human whole blood neutrophil shape change assay, an aminopyrazine series of selective PI3Kγ inhibitors was identified and prioritized for further optimization. Severe solubility limitations associated with the series leading to low oral bioavailability and poor exposures, especially at higher doses, were overcome by moving to an aminopyridine core. Compound 33, with the optimal balance of on-target activity, selectivity, and pharmacokinetic parameters, progressed into in vivo studies and demonstrated good efficacy (10 mg/kg) in a rat model of airway inflammation. Sufficient exposures were achieved at high doses to support toxicological studies, where unexpected inflammatory cell infiltrates in cardiovascular tissue prevented further compound development.


Assuntos
Aminopiridinas/uso terapêutico , Anti-Inflamatórios/uso terapêutico , Classe Ib de Fosfatidilinositol 3-Quinase/metabolismo , Inflamação/tratamento farmacológico , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Aminopiridinas/síntese química , Aminopiridinas/farmacocinética , Aminopiridinas/toxicidade , Animais , Anti-Inflamatórios/síntese química , Anti-Inflamatórios/farmacocinética , Anti-Inflamatórios/toxicidade , Feminino , Humanos , Estrutura Molecular , Nível de Efeito Adverso não Observado , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/toxicidade , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/farmacocinética , Pirazinas/uso terapêutico , Pirazinas/toxicidade , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade
2.
J Med Chem ; 64(11): 7241-7260, 2021 06 10.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-34028270

RESUMO

Mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) ion channel are established as the primary causative factor in the devastating lung disease cystic fibrosis (CF). More recently, cigarette smoke exposure has been shown to be associated with dysfunctional airway epithelial ion transport, suggesting a role for CFTR in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Here, the identification and characterization of a high throughput screening hit 6 as a potentiator of mutant human F508del and wild-type CFTR channels is reported. The design, synthesis, and biological evaluation of compounds 7-33 to establish structure-activity relationships of the scaffold are described, leading to the identification of clinical development compound icenticaftor (QBW251) 33, which has subsequently progressed to deliver two positive clinical proofs of concept in patients with CF and COPD and is now being further developed as a novel therapeutic approach for COPD patients.


Assuntos
Aminopiridinas/química , Regulador de Condutância Transmembrana em Fibrose Cística/metabolismo , Administração Oral , Aminopiridinas/metabolismo , Aminopiridinas/uso terapêutico , Animais , Fibrose Cística/tratamento farmacológico , Regulador de Condutância Transmembrana em Fibrose Cística/antagonistas & inibidores , Regulador de Condutância Transmembrana em Fibrose Cística/genética , Modelos Animais de Doenças , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Deleção de Genes , Meia-Vida , Humanos , Ligação Proteica , Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica/tratamento farmacológico , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade
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