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1.
Chem Soc Rev ; 53(10): 4838-4861, 2024 May 20.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-38596888

RESUMO

Targeted protein degraders such as PROTACs and molecular glues are a rapidly emerging therapeutic modality within industry and academia. Degraders possess unique mechanisms of action that lead to the removal of specific proteins by co-opting the cell's natural degradation mechanisms via induced proximity. Their optimisation thus far has often been largely empirical, requiring the synthesis and screening of a large number of analogues. In addition, the synthesis and development of degraders is often challenging, leading to lengthy optimisation campaigns to deliver candidate-quality compounds. This review highlights how the synthesis of degraders has evolved in recent years, in particular focusing on means of applying high-throughput chemistry and screening approaches to expedite these timelines, which we anticipate to be valuable in shaping the future of degrader optimisation campaigns.


Assuntos
Técnicas de Química Combinatória , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Proteínas/química , Proteínas/metabolismo , Proteólise , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/síntese química
2.
J Med Chem ; 62(16): 7543-7556, 2019 08 22.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-31381331

RESUMO

A quaternary ammonium betaine 7 is described which shows exceptional potency and selectivity (1.4 to >3 logs) for the αvß6 integrin receptor over the other αv integrins as determined in cell adhesion assays. 7 is prepared by remarkably stereoselective methylation, the origins of which are discussed. The chemical, biological, physicochemical, and pharmacokinetic properties of 7 and its docking into αvß6 are described along with related analogues.


Assuntos
Betaína/farmacologia , Integrinas/antagonistas & inibidores , Pirrolidinas/química , Compostos de Amônio Quaternário/farmacologia , Animais , Antígenos de Neoplasias/química , Antígenos de Neoplasias/metabolismo , Betaína/química , Betaína/farmacocinética , Células Cultivadas , Cristalografia por Raios X , Hepatócitos/citologia , Hepatócitos/efeitos dos fármacos , Hepatócitos/metabolismo , Humanos , Integrinas/química , Integrinas/metabolismo , Metilação , Modelos Químicos , Simulação de Acoplamento Molecular , Estrutura Molecular , Ligação Proteica , Conformação Proteica , Compostos de Amônio Quaternário/química , Compostos de Amônio Quaternário/farmacocinética , Ratos , Estereoisomerismo
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