RESUMO
(E)-6-Methyl-4'-amino-2-styrylquinoline (3) is a small molecule with the proper features to potentially diagnose, deliver therapy and monitor response to therapy in protein misfolding diseases. These features include compound fluorescent emission in the NIR region and its ability to interact with both Aß and prion fibrils, staining them with high selectivity. Styrylquinoline 3 also inhibits Aß self-aggregation in vitro and prion replication in the submicromolar range in a cellular context. Furthermore, it is not toxic and is able to cross the blood brain barrier in vitro (PAMPA test).
Assuntos
Antioxidantes/uso terapêutico , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/uso terapêutico , Doenças Priônicas/tratamento farmacológico , Ácido Tióctico/uso terapêutico , Animais , Antioxidantes/química , Antioxidantes/farmacologia , Linhagem Celular , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteínas PrPSc/metabolismo , Doenças Priônicas/metabolismo , Doenças Priônicas/patologia , Scrapie/metabolismo , Scrapie/patologia , Relação Estrutura-Atividade , Ácido Tióctico/análogos & derivados , Ácido Tióctico/síntese química , Ácido Tióctico/farmacologiaRESUMO
A library of 11 entries, featuring a 2,5-diamino-1,4-benzoquinones nucleus as spacer connecting two aromatic prion recognition motifs, was designed and evaluated against prion infection. Notably, 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridine 10 showed an EC(50) of 0.17 µM, which was lower than that displayed by reference compound BiCappa. More importantly, 10 possessed the capability to contrast prion fibril formation and oxidative stress, together with a low cytotoxicity. This study further corroborates the bivalent strategy as a viable approach to the rational design of anti-prion chemical probes.
Assuntos
Acridinas/síntese química , Aminas/síntese química , Benzoquinonas/síntese química , Proteínas PrPSc/antagonistas & inibidores , Acridinas/química , Acridinas/farmacologia , Aminas/química , Aminas/farmacologia , Animais , Benzoquinonas/química , Benzoquinonas/farmacologia , Linhagem Celular , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Camundongos , Estresse Oxidativo/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Pomegranate (Punica granatum) seed linolenic acid isomers were evaluated as selective estrogen receptor modulators (SERMs) in vitro. Punicic acid (PA) inhibited (IC(50)) estrogen receptor (ER) alpha at 7.2 microM, ERbeta at 8.8 microM; alpha-eleostearic acid (AEA) inhibited ERalpha/ERbeta at 6.5/7.8 microM. PA (not AEA) agonized ERalpha/ERbeta (EC(50)) at 1.8/2 microM, antagonizing at 101/80 microM. AEA antagonized ERalpha/ERbeta at 150/140 microM. PA and AEA induced ERalpha and ERbeta mRNA expression in MCF-7, but not in MDA-MB-231. Overall, the results show PA and AEA are SERMs.
Assuntos
Ácidos Linoleicos/farmacologia , Lythraceae/química , Fitoestrógenos/farmacologia , Receptores de Estrogênio/efeitos dos fármacos , Receptores de Estrogênio/fisiologia , Sementes/química , Neoplasias da Mama , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular Tumoral , Relação Dose-Resposta a Droga , Receptor alfa de Estrogênio/genética , Receptor alfa de Estrogênio/metabolismo , Receptor beta de Estrogênio/genética , Receptor beta de Estrogênio/metabolismo , Ácidos Graxos/análise , Humanos , Isomerismo , Ácidos Linoleicos/química , Ácidos Linoleicos/metabolismo , Ácidos Linoleicos Conjugados/metabolismo , Ácidos Linolênicos/metabolismo , Fitoestrógenos/metabolismo , Óleos de Plantas/química , RNA Mensageiro/análise , Reação em Cadeia da Polimerase Via Transcriptase Reversa , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologiaRESUMO
A small library combining two different benzoquinone cores with seven (L) amino acid methyl esters (alanine, Nomega-nitro-arginine, Nepsilon-BOC-lysine, isoleucine, methionine, phenylalanine and tryptophan) was prepared and tested for prion replication inhibition in ScGT1 cells. The most potent hit, 6a, displayed an EC(50) value of 0.87 microM, which is very close to that of quinacrine (0.4 microM).
