RESUMO
Exploiting the SAR of the known pyrrole derivatives, a new class of mGluR1 antagonists was designed by replacement of the pyrrole core with an indole scaffold and consequent cyclization of the C-2 position into a tricyclic beta-carboline template. The appropriate exploration of the position C-6 with a combination of H-bond acceptor groups coupled with bulky/lipophilic moieties led to the discovery of a new series of mGluR1 antagonists. These compounds exhibited a non-competitive behavior, excellent pharmacokinetic properties, and good in vivo activity in animal models of acute and chronic pain, after oral administration.
Assuntos
Carbolinas/síntese química , Carbolinas/farmacocinética , Antagonistas de Aminoácidos Excitatórios/síntese química , Dor/tratamento farmacológico , Receptores de Glutamato Metabotrópico/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Analgésicos/síntese química , Analgésicos/farmacologia , Animais , Carbolinas/uso terapêutico , Modelos Animais de Doenças , Desenho de Fármacos , Antagonistas de Aminoácidos Excitatórios/farmacocinética , Antagonistas de Aminoácidos Excitatórios/uso terapêutico , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Ligantes , Camundongos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Following the recent disclosure of 3-methyl pyrrole-2,4-dicarboxylic acid 2-propyl ester 4-(1,2,2-trimethyl-propyl) ester as a potent and selective mGluR1 non-competitive antagonist, the use of a doubly (13)C-labeled analogue to identify, and consequently prevent, metabolically labile positions is reported.
Assuntos
Ésteres , Pirróis , Receptores de Glutamato Metabotrópico/antagonistas & inibidores , Animais , Radioisótopos de Carbono/química , Indicadores e Reagentes , Marcação por Isótopo , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Espectrometria de Massas , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Exploiting the SAR of the known pyrrole derivatives, a new class of mGluR1 antagonists was developed through a cyclization of the C-2 position on the pyrrole N-1 nitrogen. The resulting pyrrolo[1,2-a]pyrazinones are potent and noncompetitive antagonists.
Assuntos
Pirazinas/química , Pirazinas/farmacologia , Pirróis/química , Receptores de Glutamato Metabotrópico/antagonistas & inibidores , Animais , Células CHO , Cricetinae , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Receptores de Glutamato Metabotrópico/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Following the recent disclosure of 3-methyl pyrrole-2,4-dicarboxylic acid 2-propyl ester 4-(1,2,2-trimethyl-propyl) ester, a potent and selective mGluR1 non-competitive antagonist, we report here a detailed exploration of the C-2 position of this scaffold with the preparation of differently substituted amides. Great improvement of the pharmacokinetic properties has been achieved through this exercise.
Assuntos
Ésteres/síntese química , Ésteres/farmacologia , Pirróis/síntese química , Pirróis/farmacologia , Receptores de Glutamato Metabotrópico/antagonistas & inibidores , Amidas/síntese química , Amidas/farmacocinética , Animais , Azidas/síntese química , Azidas/farmacocinética , Fenômenos Químicos , Físico-Química , Cromatografia Líquida de Alta Pressão , Cromatografia em Camada Fina , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacocinética , Indicadores e Reagentes , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Espectrometria de Massas , Camundongos , Conformação Molecular , Ratos , Solubilidade , Espectrofotometria Infravermelho , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Following the disclosure of 3-(1,2,2-trimethylpropyl) 4-[3,5-dimethyl-2-propyloxycarbonyl]pyrrolecarboxylate as a potent and selective mGluR1 non-competitive antagonist, the role and the importance of the pyrrole template were investigated. Different aromatic moieties were investigated as possible bio-isosteric replacement of the original scaffold and some of them were shown to be partially able to mimic the properties of the original pyrrole ring.
Assuntos
Analgésicos não Narcóticos/síntese química , Pirróis/síntese química , Receptores de Glutamato Metabotrópico/antagonistas & inibidores , Analgésicos não Narcóticos/farmacologia , Animais , Derivados de Benzeno/química , Derivados de Benzeno/farmacologia , Ligação Competitiva/efeitos dos fármacos , Células CHO , Cricetinae , Ésteres/síntese química , Ésteres/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Nociceptores/efeitos dos fármacos , Medição da Dor , Pirróis/farmacologia , Ratos , Receptores de Glutamato Metabotrópico/química , Receptores de Glutamato Metabotrópico/genética , Medula Espinal/efeitos dos fármacos , Medula Espinal/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/química , Tiofenos/farmacologiaRESUMO
Following the disclosure of 3,5-dimethyl pyrrole-2,4-dicarboxylic acid 2-propyl ester 4-(1,2,2-trimethyl-propyl) ester [3,5-dimethyl PPP] as a potent and selective mGluR1 non-competitive antagonist, we report here further in vivo characterization of this important tool and disclose the investigation of the C-5 position, which led to very potent compounds.
