Brain mitochondria as a primary target in the development of treatment strategies for Alzheimer disease.

Alzheimer's disease (AD) and cerebrovascular accidents are two leading causes of age-related dementia. Increasing evidence supports the idea that chronic hypoperfusion is primarily responsible for the pathogenesis that underlies both disease processes. In this regard, hypoperfusion appears to induce oxidative stress (OS), which is largely due to reactive oxygen species (ROS), and over time initiates mitochondrial failure which is known as an initiating factor of AD. Recent evidence indicates that chronic injury stimulus induces hypoperfusion seen in vulnerable brain regions. This reduced regional cerebral blood flow (CBF) then leads to energy failure within the vascular endothelium and associated brain parenchyma, manifested by damaged mitochondrial ultrastructure (the formation of large number of immature, electron-dense "hypoxic" mitochondria) and by overproduction of mitochondrial DNA (mtDNA) deletions. Additionally, these mitochondrial abnormalities co-exist with increased redox metal activity, lipid peroxidation, and RNA oxidation. Interestingly, vulnerable neurons and glial cells show mtDNA deletions and oxidative stress markers only in the regions that are closely associated with damaged vessels, and, moreover, brain vascular wall lesions linearly correlate with the degree of neuronal and glial cell damage. We summarize the large body of evidence which indicates that sporadic, late-onset AD results from a vascular etiology by briefly reviewing mitochondrial damage and vascular risk factors associated with the disease and then we discuss the cerebral microvascular changes reason for the energy failure that occurs in normal aging and, to a much greater extent, AD.

Oxidative stress-induced mitochondrial failure and vasoactive substances as key initiators of pathology favor the reclassification of Alzheimer Disease as a vasocognopathy: [revisión] / Falla mitocondrial oxidativa por estres y sustancias vasoactivas como los indicadores dominantes de la patología favorecen la reclasificación de la enfermedad de Alzheimer como una vasocognopatia: [review]

La enfermedad de Alzheimer y el accidente cerebrovascular son dos causas que conducen a la demencia relativa a la edad. El aumento de la evidencia apoya la idea de que la hipoperfusión crónica es sobre todo responsable de la patogénesis que es la base de ambos procesos de la enfermedad. La hipoperfusión se asocia al desequilibrio oxidativo, en gran parte debido a las especies reactivas del oxígeno, que se asocian a otros desórdenes degenerativos relativos a la edad. Evidencia reciente indica que un estímulo crónico de lesión induce la hipoperfusión vista en la microcirculación de las regiones vulnerables del cerebro. Esto conduce a la falta de energía, manifestada por daño a la ultraestructura mitocondrial. Los trastornos mitocondriales conducen a la formación de una gran cantidad de mitocondrias “hipoxicas” electrón-densas y causan la sobreproducción de deleciones en el ADN mitocondrial (mtADN), debidas muy probablemente a la ruptura de la doble hélice. Además, estas anormalidades mitocondriales coexisten con la actividad redox incrementada, peroxidación lipídica y la oxidación del ARN, que son características bien establecidas de la patología de Alzheimer, antes de la aparición de los depósitos del b-amiloide. En la enfermedad de Alzheimer, el estrés oxidativo ocurre dentro de los varios compartimientos celulares y dentro de ciertos tipos de células más que en otros, a saber el endotelio vascular, que se asocia a daño aterosclerótico, así como en las neuronas piramidales y glia. Es interesante que estas células vulnerables demuestran deleciones del mtADN y marcadores de estrés oxidativo solamente en las regiones que están cercanamente relacionadas a los vasos dañados. Esta evidencia sugiere fuertemente que la hipoperfusión crónica induce la acumulación de los productos del estrés oxidativo. Además, las lesiones de la pared vascular del cerebro se correlacionan linealmente con el grado de daño celular neuronal y glial. Por lo tanto, concluimos que la hipoperfusión crónica es un iniciador clave del estrés oxidativo en varias células parénquimales del cerebro, y las mitocondrias parecen ser blancos primarios para el daño de cerebro en la enfermedad de Alzheimer. En este trabajo, delineamos el papel de la acumulación continua de los productos del estrés oxidativo, tales como una abundancia de productos de óxido nítrico (vía la sobreexpresión de NO sintasa inducible y/o neuronal (iNOS y nNOS respectivamente) y de acumulación del peroxinitrito, como factores secundarios pero acelerantes que comprometen la barrera hematoencefálica. Si éste resulta ser el caso, las intervenciones farmacológicas que apuntan a la hipoperfusion crónica pudieran mejorar las características dominantes de la demencia neurodegenerativa.