Co-occurring PTPN11 and SOS1 gene mutations in Noonan syndrome: does this predict a more severe phenotype? / Coocorrência de mutações nos genes PTPN11 e SOS1 na síndrome de Noonan: este achado prediz um fenótipo mais grave?

Noonan syndrome (NS) is an autosomal dominant disorder, with variable phenotypic expression, characterized by short stature, facial dysmorphisms and heart disease. Different genes of the RAS/MAPK signaling pathway are responsible for the syndrome, the most common are: PTPN11, SOS1, RAF1, and KRAS. The objective of this study was to report a patient with Noonan syndrome presenting mutations in two genes of RAS/MAPK pathway in order to establish whether these mutations lead to a more severe expression of the phenotype. We used direct sequencing of the PTPN11, SOS1, RAF1, and KRAS genes. We have identified two described mutations in heterozygosity: p.N308D and p.R552G in the genes PTPN11 and SOS1, respectively. The patient has typical clinical features similar to the ones with NS and mutation in only one gene, even those with the same mutation identified in this patient. A more severe or atypical phenotype was not observed, suggesting that these mutations do not exhibit an additive effect.

A síndrome de Noonan (SN) é uma doença gênica autossômica dominante, com expressão clínica variável, caracterizada por baixa estatura, dismorfismos faciais e cardiopatia. Diferentes genes da via de sinalização RAS/MAPK são responsáveis pela síndrome, sendo as mais frequentes: PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS. O objetivo deste estudo foi relatar um paciente com SN que apresenta mutações em dois genes da via RAS/MAPK a fim de estabelecer se essas mutações levam a uma expressão mais grave do fenótipo. Utilizou-se sequenciamento direto dos genes PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS. Foram identificadas duas mutações em heterozigose previamente descritas: p.N308D e p.R552G nos genes PTPN11 e SOS1, respectivamente. A paciente apresenta quadro clínico típico semelhante ao dos pacientes com SN e mutação em um único gene, mesmo naqueles com a mesma mutação identificada na paciente. Não foi observado um fenótipo mais grave ou atípico na paciente, sugerindo que as mutações não apresentam um efeito aditivo.

PTPN11 and KRAS gene analysis in patients with Noonan and Noonan-like syndromes.

Noonan and Noonan-like syndromes are disorders of dysregulation of the rat sarcoma viral oncogene homolog (RAS)-mitogen-activated protein kinase signaling pathway. In Noonan syndrome (NS), four genes of this pathway (PTPN11, SOS1, RAF1, and KRAS) are responsible for roughly 70% of the cases. We analyzed PTPN11 and KRAS genes by bidirectional sequencing in 95 probands with NS and 29 with Noonan-like syndromes, including previously reported patients already screened for PTPN11 gene mutations. In the new patients with NS, 20/46 (43%) showed a PTPN11 gene mutation, two of them novel. In our total cohort, patients with NS and a PTPN11 mutation presented significantly higher prevalence of short stature (p = 0.03) and pulmonary valve stenosis (p = 0.01), and lower prevalence of hypertrophic cardiomyopathy (p = 0.01). Only a single gene alteration, of uncertain role, was found in the KRAS gene in an NS patient also presenting a PTPN11 gene mutation. We further analyzed the influence in clinical variability of three frequent polymorphisms found in the KRAS gene and no statistically significant difference was observed among the frequency of clinical findings regarding the studied polymorphisms.

Co-occurring PTPN11 and SOS1 gene mutations in Noonan syndrome: does this predict a more severe phenotype?

Noonan syndrome (NS) is an autosomal dominant disorder, with variable phenotypic expression, characterized by short stature, facial dysmorphisms and heart disease. Different genes of the RAS/MAPK signaling pathway are responsible for the syndrome, the most common are: PTPN11, SOS1, RAF1, and KRAS. The objective of this study was to report a patient with Noonan syndrome presenting mutations in two genes of RAS/MAPK pathway in order to establish whether these mutations lead to a more severe expression of the phenotype. We used direct sequencing of the PTPN11, SOS1, RAF1, and KRAS genes. We have identified two described mutations in heterozygosity: p.N308D and p.R552G in the genes PTPN11 and SOS1, respectively. The patient has typical clinical features similar to the ones with NS and mutation in only one gene, even those with the same mutation identified in this patient. A more severe or atypical phenotype was not observed, suggesting that these mutations do not exhibit an additive effect.

Infecções Urinárias em pacientes infectados pelo HIV atendidos no Instituto de Infectologia Emílio Ribas no ano de 2006: aspectos epidemiológicos, agentes etiológicos e perfil de resistência aos antimicrobianos / Urinary infections in HIV-infected patients seen at the Instituto de Infectologia Emílio Ribas in 2006: aspects epidemiological factors, etiological agents and resistance profile to antimicrobials

Pacientes infectados pelo HIV são imunossuprimidos, sendo mais suscetíveis a infecções do trato urinário (ITUs). Entretanto, as informações a respeito da relação das ITUs em pacientes infectados pelo HIV, apesar de terem um aspecto relevante, ainda são escassas e controversas. O objetivo deste trabalho foi descrever os aspectos epidemiológicos, assim como o perfil de resistência aos antimicrobianos dos agentes etiológicos das ITUs de origem comunitária e hospitalar que ocorreram nos pacientes infectados pelo HIV, atendidos no Instituto de Infectologia Emílio Ribas no ano de 2006. Para sua realização foram analisados os exames de urocultura e antibiograma, presença de notificação epidemiológica de HIV ou AIDS, informações sobre a origem da infecção e dos aspectos epidemiológicos do paciente. Foram analisados 123 pacientes. Os aspectos epidemiológicos encontrados nas ITUs comunitárias demonstraram que houve predomínio de pacientes do sexo feminino e adultos com CD4 < 200 células/mm3 , atendidos no pronto socorro, ambulatório e hospital dia. O principal agente etiológico das ITUs comunitárias foi a Escherichia coli, seguido por Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Estafilococos coagulase negativa. Nas ITUs comunitárias, as bactérias Gram negativas tiveram alta resistência à sulfametoxazol/trimetoprima, cefalotina, nitrofurantoína, norfloxacina, ciprofloxacina e ceftriaxona e as bactérias Gram positivas tiveram alta resistência para ciprofloxacina, ampicilina, cefalotina, norfloxacina, gentamicina, oxacilina. Os aspectos epidemiológicos dos pacientes com ITUs hospitalares demonstram que houve predomínio do sexo masculino e de 3 adultos com CD4 < 200 células/mm3 e principalmente internados nas enfermarias hospitalares. Nas ITUs hospitalares, os principais agentes etiológicos foram Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Estafilococos coagulase negativa, Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae. Nas ITUs hospitalares, as bactérias Gram negativas tiveram alta resistência à sulfametoxazol/trimetoprima, ciprofloxacina, norfloxacina, ceftriaxona, cefalotina, gentamicina, cefepime, aztreonam, piperacilina/tazobactan, nitrofurantoína e amicacina e entre as Gram positivas, as maiores resistências foram à cefalotina, oxacilina, norfloxacina, gentamicina, ciprofloxacina, ampicilina e clindamicina