RESUMO
A novel class of adamantane ethers 11beta-hydroxysteroid hydrogenase type I inhibitors has been discovered. These compounds have excellent HSD-1 potency and selectivity against HSD-2. The structure-activity relationships, selectivity, metabolism, PK, ex vivo pharmacodynamic data, and an X-ray crystal structure of one of these inhibitors bound to h-HSD-1 are discussed.
Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Adamantano/análogos & derivados , Adamantano/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/genética , Adamantano/síntese química , Alquilação , Animais , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Éteres/síntese química , Éteres/farmacologia , Meia-Vida , Humanos , Indicadores e Reagentes , Camundongos , Camundongos Knockout , Microssomos Hepáticos/enzimologia , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos MolecularesRESUMO
High throughput screening efforts have identified a novel class of dichloroaniline amide 11beta-HSD1 inhibitors. SAR studies initiated from dichloroaniline 4 focused on retaining the potency and selectivity profile of the lead.
Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Síndrome Metabólica/tratamento farmacológico , Carbenoxolona/química , Carbenoxolona/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/uso terapêutico , Humanos , Conformação Molecular , Piperazinas/química , Piperazinas/farmacologia , Sulfonamidas/química , Sulfonamidas/farmacologia , Tiazóis/química , Tiazóis/farmacologiaRESUMO
Biaryl amides derived from a reported series of ureas 1 were evaluated and found to be potent human glucagon receptor antagonists. The benzofuran analogue 6i was administered in Sprague-Dawley rats and blocked the effects of an exogenous glucagon challenge.
