RESUMO
This Letter describes the discovery of GSK189254 and GSK239512 that were progressed as clinical candidates to explore the potential of H3 receptor antagonists as novel therapies for the treatment of Alzheimer's disease and other dementias. By carefully controlling the physicochemical properties of the benzazepine series and through the implementation of an aggressive and innovative screening strategy that employed high throughput in vivo assays to efficiently triage compounds, the medicinal chemistry effort was able to rapidly progress the benzazepine class of H3 antagonists through to the identification of clinical candidates with robust in vivo efficacy and excellent developability properties.
Assuntos
Benzazepinas/química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H3/química , Receptores Histamínicos H3/química , Animais , Benzazepinas/farmacocinética , Cães , Meia-Vida , Haplorrinos , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H3/síntese química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H3/farmacocinética , Humanos , Masculino , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Niacinamida/análogos & derivados , Niacinamida/química , Niacinamida/farmacocinética , Ligação Proteica , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
This Letter describes the discovery of a novel series of H3 receptor antagonists. The initial medicinal chemistry strategy focused on deconstructing and simplifying an early screening hit which rapidly led to the discovery of a novel series of H3 receptor antagonists based on the benzazepine core. Employing an H3 driven pharmacodynamic model, the series was then further optimised through to a lead compound that showed robust in vivo functional activity and possessed overall excellent developability properties.
Assuntos
Benzazepinas/química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H3/química , Receptores Histamínicos H3/química , Animais , Benzazepinas/síntese química , Benzazepinas/farmacocinética , Citocromo P-450 CYP2D6/química , Citocromo P-450 CYP2D6/metabolismo , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Meia-Vida , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H3/síntese química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H3/farmacocinética , Humanos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Ligação Proteica , Ratos , Receptores Histamínicos H3/genética , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Proteínas Recombinantes/biossíntese , Proteínas Recombinantes/química , Proteínas Recombinantes/genética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Further exploration around the recently disclosed potent triple re-uptake inhibitor 6-(3,4-dichlorophenyl)-1-[(methyloxy)methyl]-3-azabicyclo[4.1.0]heptane led to the identification of a new series of potent triple re-uptake inhibitors endowed with good developability characteristics. The insertion of a further aryl moiety into the template allowed the 'titration' of the SERT/NET/DAT ratio leading to the identification of further tools in this important area.
Assuntos
Inibidores da Captação Adrenérgica/química , Inibidores da Captação de Dopamina/química , Heptanos/química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/química , Inibidores da Captação Adrenérgica/síntese química , Inibidores da Captação Adrenérgica/farmacologia , Compostos Aza/química , Compostos Bicíclicos com Pontes/química , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Dopamina/química , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Dopamina/metabolismo , Inibidores da Captação de Dopamina/síntese química , Inibidores da Captação de Dopamina/farmacologia , Heptanos/síntese química , Heptanos/farmacologia , Humanos , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Norepinefrina/química , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Norepinefrina/metabolismo , Ligação Proteica , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Serotonina/química , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Serotonina/metabolismo , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/síntese química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
5-{2-[4-(2-Methyl-5-quinolinyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2(1H)-quinolinones and 3,4-dihydro-2(1H)-quinolinones have been identified with different combinations of 5-HT(1) autoreceptor antagonist and hSerT potencies and excellent rat PK profiles. The availability of tool compounds with a range of profiles at targets known to play a key role in the control of synaptic 5-HT levels will allow exploration of different pharmacological profiles in a range of animal behavioral and disease models.
Assuntos
Quinolonas/química , Receptores 5-HT1 de Serotonina/efeitos dos fármacos , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacocinética , Animais , Autorreceptores/antagonistas & inibidores , Autorreceptores/efeitos dos fármacos , Quinolonas/farmacocinética , Ratos , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacologia , Sinapses/químicaRESUMO
A novel series of 1,2,4-triazol-3-yl-azabicyclo[3.1.0]hexanes with high affinity and selectivity for the DA D(3) receptor and excellent pharmacokinetic profiles was recently reported. We also recently discussed the role of the linker associated with the triazole moiety. In this manuscript, we are reporting a detailed exploration of the region of the receptor interacting with the amine terminus of the scaffold wherein SAR and developability data associated with these novel templates was undertaken.
Assuntos
Compostos Azabicíclicos/síntese química , Modelos Moleculares , Receptores de Dopamina D3/antagonistas & inibidores , Triazóis/síntese química , Animais , Compostos Azabicíclicos/química , Compostos Azabicíclicos/farmacologia , Células CHO , Domínio Catalítico , Cricetinae , Cricetulus , Humanos , Técnicas In Vitro , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Ensaio Radioligante , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Triazóis/química , Triazóis/farmacologiaRESUMO
Bioisoteric replacement of the metabolically labile N-methyl amide group of a series of benzoxazinones with small heterocyclic rings has led to novel series of fused tricyclic benzoxazines which are potent 5-HT(1A/B/D) receptor antagonists with and without concomitant human serotonin transporter (hSerT) activity. Optimizing against multiple parameters in parallel identified 6-{2-[4-(2-methyl-5-quinolinyl)-1-piperazinyl]ethyl}-4H-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazine-3-carboxamide (GSK588045) as a potent 5-HT(1A/B/D) receptor antagonist with a high degree of selectivity over human ether-a-go-go related gene (hERG) potassium channels, favorable pharmacokinetics, and excellent activity in vivo in rodent pharmacodynamic (PD) models. On the basis of its outstanding overall profile, this compound was progressed as a clinical candidate with the ultimate aim to assess its potential as a faster acting antidepressant/anxiolytic with reduced side-effect burden.
Assuntos
Ansiolíticos/síntese química , Antidepressivos/síntese química , Benzoxazinas/síntese química , Antagonistas do Receptor 5-HT1 de Serotonina , Animais , Ansiolíticos/farmacocinética , Ansiolíticos/farmacologia , Antidepressivos/farmacocinética , Antidepressivos/farmacologia , Benzoxazinas/farmacocinética , Benzoxazinas/farmacologia , Callithrix , Linhagem Celular , Córtex Cerebral/metabolismo , Cricetinae , Cricetulus , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/metabolismo , Canal de Potássio ERG1 , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/metabolismo , Cobaias , Humanos , Técnicas In Vitro , Masculino , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Ligação Proteica , Ensaio Radioligante , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Serotonina/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Herein we report a detailed description of the structure-activity relationships for a novel series of "C-linked" 1,2,4-triazolylazabicyclo[3.1.0]hexanes. These derivatives are endowed with very high in vitro affinity and selectivity for the dopamine D(3) receptor. An optimization with respect to undesired affinity toward the hERG potassium channel is also reported. Members of this compound series also show excellent in vitro and in vivo pharmacokinetic properties.
Assuntos
Compostos Aza/química , Compostos Bicíclicos com Pontes/química , Hexanos/química , Receptores de Dopamina D3/antagonistas & inibidores , Triazóis/química , Animais , Sítios de Ligação , Simulação por Computador , Hexanos/síntese química , Hexanos/farmacocinética , Humanos , Ratos , Receptores de Dopamina D3/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The identification of a highly selective D(2) partial agonist, D(3) antagonist tool molecule which demonstrates high levels of brain exposure and selectivity against an extensive range of dopamine, serotonin, adrenergic, histamine, and muscarinic receptors is described.
Assuntos
Encéfalo/efeitos dos fármacos , Agonistas de Dopamina/farmacologia , Antagonistas de Dopamina/farmacologia , Receptores de Dopamina D2/agonistas , Receptores de Dopamina D3/antagonistas & inibidores , Animais , Encéfalo/metabolismoRESUMO
The discovery of new highly potent and selective dopamine (DA) D(3) receptor antagonists has recently allowed the characterization of the DA D(3) receptor in a range of preclinical animal models of drug addiction. A novel series of 1,2,4-triazol-3-yl-azabicyclo[3.1.0]hexanes, members of which showed a high affinity and selectivity for the DA D(3) receptor and excellent pharmacokinetic profiles, is reported here. Members of a group of derivatives from this series showed good oral bioavailability and brain penetration and very high in vitro affinity and selectivity for the DA D(3) receptor, as well as high in vitro potency for antagonism at this receptor. Several members of this series also significantly attenuate the expression of conditioned place preference (CPP) to nicotine and cocaine.
Assuntos
Hexanos/química , Hexanos/farmacologia , Receptores de Dopamina D3/antagonistas & inibidores , Animais , Membrana Celular/efeitos dos fármacos , Membrana Celular/metabolismo , Simulação por Computador , Desenho de Fármacos , Cobaias , Humanos , Masculino , Modelos Animais , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Receptores de Dopamina D3/biossíntese , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and SAR of a new series of potent and selective dopamine D(3) receptor antagonists is reported.
Assuntos
Imidazolidinas/química , Tomografia por Emissão de Pósitrons , Receptores de Dopamina D3/antagonistas & inibidores , Animais , Gatos , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/metabolismo , Humanos , Imidazolidinas/síntese química , Imidazolidinas/farmacologia , Ligantes , Receptores de Dopamina D3/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The lead optimization process to identify new selective dopamine D(3) receptor antagonists is reported. DMPK parameters and binding data suggest that selective D(3) receptor antagonists as potential PET ligands might have been identified.
Assuntos
Imidazolidinas/química , Receptores de Dopamina D3/antagonistas & inibidores , Animais , Encéfalo/efeitos dos fármacos , Química Orgânica/métodos , Química Farmacêutica/métodos , Antagonistas dos Receptores de Dopamina D2 , Humanos , Imidazolidinas/síntese química , Imidazolidinas/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Ligantes , Modelos Químicos , Tomografia por Emissão de Pósitrons , Ratos , Receptores de Dopamina D2/metabolismo , Receptores de Dopamina D3/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , SuínosRESUMO
To identify new CRF(1) receptor antagonists, an attempt to modify the bis-heterocycle moiety present in the top region of the dihydropyrrole[2,3]pyridine template was made following new pharmacophoric hypothesis on the CRF(1) receptor antagonists binding pocket. In particular, the 2-thiazole ring, present in the previous series of compounds, was replaced by more hydrophilic non aromatic heterocycles able to make appropriate H-bond interactions with amino acid residues Thr192 and Tyr195. This exploration, followed by an accurate analysis of the substitution of the pendant aryl ring, enabled to identify in vitro potent compounds showing excellent pharmacokinetics and outstanding in vivo activity in animal models of anxiety, both in rodents and primates.
Assuntos
Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Pirróis/síntese química , Pirróis/farmacologia , Receptores de Hormônio Liberador da Corticotropina/antagonistas & inibidores , Animais , Relação Dose-Resposta a Droga , Comportamento Exploratório/efeitos dos fármacos , Feminino , Membro Anterior/efeitos dos fármacos , Gerbillinae , Humanos , Masculino , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Atividade Motora/efeitos dos fármacos , Testes Psicológicos , Piridinas/química , Pirróis/química , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Estereoisomerismo , Ultrassom , Vocalização Animal/efeitos dos fármacosRESUMO
In an effort to discover novel CRF-1 receptor antagonists exhibiting improved physicochemical properties, a dihydropirrole[2,3]pyridine scaffold was designed and explored in terms of the SAR of the substitution at the pendent phenyl ring and the nature of the heterocyclic moieties present in the upper region of the molecule. Selective and potent compounds have been discovered endowed with reduced ClogP with respect to compounds known in the literature. Of particular relevance was the finding that the in vitro affinity of the series was maintained by reducing the overall lipophilicity. The results achieved by this exploration enabled the formulation of a novel hypothesis on the nature of the receptor binding pocket of this class of CRF-1 receptor antagonists, making use of in silico docking studies of the putative nonpeptidic antagonist binding site set up in house by homology modeling techniques.
Assuntos
Simulação por Computador , Piridinas/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Receptores de Hormônio Liberador da Corticotropina/antagonistas & inibidores , Animais , Sítios de Ligação , Células CHO , Cricetinae , Cricetulus , Desenho de Fármacos , Ligantes , Estrutura Molecular , Piridinas/síntese química , Piridinas/química , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Relação Quantitativa Estrutura-Atividade , EstereoisomerismoRESUMO
The synthesis and SAR of a new series of potent and selective dopamine D(3) receptor antagonists is reported. The introduction of a tricyclic [h]-fused benzazepine moiety on the recently disclosed scaffold of 1,2,4-triazol-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines is reported. A full rat pharmacokinetic characterization is also reported.
Assuntos
Benzazepinas/síntese química , Benzazepinas/farmacologia , Antagonistas de Dopamina/síntese química , Antagonistas de Dopamina/farmacologia , Receptores de Dopamina D3/antagonistas & inibidores , Animais , Benzazepinas/química , Técnicas de Química Combinatória , Antagonistas de Dopamina/química , Desenho de Fármacos , Estrutura Molecular , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and the SAR of a new series of potent and selective dopamine D(3) receptor antagonists is reported. The new scaffolds of the [g]-fused and the hetero-fused tricyclic benzazepine are here reported together with their pharmacokinetic profile.
Assuntos
Benzazepinas/síntese química , Benzazepinas/farmacologia , Antagonistas de Dopamina/síntese química , Antagonistas de Dopamina/farmacologia , Receptores de Dopamina D3/antagonistas & inibidores , Animais , Benzazepinas/química , Técnicas de Química Combinatória , Antagonistas de Dopamina/química , Desenho de Fármacos , Estrutura Molecular , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeAssuntos
Ansiedade/tratamento farmacológico , Depressão/tratamento farmacológico , Desenho de Fármacos , Pirazóis/uso terapêutico , Pirimidinas/uso terapêutico , Receptores de Hormônio Liberador da Corticotropina/antagonistas & inibidores , Animais , Ansiedade/patologia , Hormônio Liberador da Corticotropina/metabolismo , Depressão/patologia , Modelos Químicos , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacocinética , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacocinética , Ratos , Ratos Wistar , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The discovery of new highly potent and selective dopamine D3 receptor antagonists has recently permitted characterization of the role of the dopamine D3 receptor in a wide range of preclinical animal models. A novel series of 1,2,4-triazol-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines demonstrating a high level of D3 affinity and selectivity with an excellent pharmacokinetic profile is reported here. In particular, the pyrazolyl derivative 35 showed good oral bioavailability and brain penetration associated with high potency and selectivity in vitro. In vivo characterization of 35 confirmed that this compound blocks the expression of nicotine- and cocaine-conditioned place preference in the rat, prevents nicotine-triggered reinstatement of nicotine-seeking behavior in the rat, reduces oral operant alcohol self-administration in the mouse, increases extracellular levels of acetylcholine in the rat medial prefrontal cortex, and potentiates the amplitude of the relative cerebral blood volume response to d-amphetamine in a regionally specific manner in the rat brain.
Assuntos
Benzazepinas/síntese química , Receptores de Dopamina D3/antagonistas & inibidores , Triazóis/síntese química , Acetilcolina/metabolismo , Administração Oral , Consumo de Bebidas Alcoólicas/prevenção & controle , Animais , Benzazepinas/farmacocinética , Benzazepinas/farmacologia , Encéfalo/irrigação sanguínea , Encéfalo/metabolismo , Cocaína/farmacologia , Condicionamento Operante/efeitos dos fármacos , Canal de Potássio ERG1 , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/metabolismo , Cobaias , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H1/síntese química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H1/farmacocinética , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H1/farmacologia , Humanos , Técnicas In Vitro , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos Moleculares , Ensaio Radioligante , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores de Dopamina D3/agonistas , Receptores Histamínicos H1/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tabagismo/prevenção & controle , Triazóis/farmacocinética , Triazóis/farmacologiaRESUMO
Corticotropin-releasing factor (CRF), a 41 amino acid peptide neurohormone synthesised by specific hypothalamic nuclei in the brain, is implicated in stress-related function. Antagonism of CRF(1) receptors is an attractive therapeutic approach for the treatment of depression and anxiety. Unsaturated tetrahydrotriazaacenaphthylenes of general structure 3 have been identified as potent and selective CRF(1) receptor antagonists with a suitable oral pharmacokinetic profile.
Assuntos
Naftalenos/farmacologia , Receptores de Hormônio Liberador da Corticotropina/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Humanos , Naftalenos/administração & dosagem , Naftalenos/química , Naftalenos/farmacocinética , Proteínas Recombinantes/antagonistas & inibidoresRESUMO
6-[(3-Cyclobutyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oxy]-N-methyl-3-pyridinecarboxamide hydrochloride (GSK189254) is a novel histamine H(3) receptor antagonist with high affinity for human (pK(i) = 9.59 -9.90) and rat (pK(i) = 8.51-9.17) H(3) receptors. GSK189254 is >10,000-fold selective for human H(3) receptors versus other targets tested, and it exhibited potent functional antagonism (pA(2) = 9.06 versus agonist-induced changes in cAMP) and inverse agonism [pIC(50) = 8.20 versus basal guanosine 5'-O-(3-[(35)S]thio)triphosphate binding] at the human recombinant H(3) receptor. In vitro autoradiography demonstrated specific [(3)H]GSK189254 binding in rat and human brain areas, including cortex and hippocampus. In addition, dense H(3) binding was detected in medial temporal cortex samples from severe cases of Alzheimer's disease, suggesting for the first time that H(3) receptors are preserved in late-stage disease. After oral administration, GSK189254 inhibited cortical ex vivo R-(-)-alpha-methyl[imidazole-2,5(n)-(3)H]histamine dihydrochloride ([(3)H]R-alpha-methylhistamine) binding (ED(50) = 0.17 mg/kg) and increased c-Fos immunoreactivity in prefrontal and somatosensory cortex (3 mg/kg). Microdialysis studies demonstrated that GSK189254 (0.3-3 mg/kg p.o.) increased the release of acetylcholine, noradrenaline, and dopamine in the anterior cingulate cortex and acetylcholine in the dorsal hippocampus. Functional antagonism of central H(3) receptors was demonstrated by blockade of R-alpha-methylhistamine-induced dipsogenia in rats (ID(50) = 0.03 mg/kg p.o.). GSK189254 significantly improved performance of rats in diverse cognition paradigms, including passive avoidance (1 and 3 mg/kg p.o.), water maze (1 and 3 mg/kg p.o.), object recognition (0.3 and 1 mg/kg p.o.), and attentional set shift (1 mg/kg p.o.). These data suggest that GSK189254 may have therapeutic potential for the symptomatic treatment of dementia in Alzheimer's disease and other cognitive disorders.
Assuntos
Benzazepinas/farmacologia , Encéfalo/efeitos dos fármacos , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/farmacologia , Niacinamida/análogos & derivados , Nootrópicos/farmacologia , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Adolescente , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Doença de Alzheimer/metabolismo , Doença de Alzheimer/patologia , Doença de Alzheimer/fisiopatologia , Animais , Benzazepinas/metabolismo , Benzazepinas/farmacocinética , Ligação Competitiva , Encéfalo/metabolismo , Encéfalo/patologia , Linhagem Celular , Cães , Agonistas dos Receptores Histamínicos/metabolismo , Agonistas dos Receptores Histamínicos/farmacocinética , Agonistas dos Receptores Histamínicos/farmacologia , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/metabolismo , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/farmacocinética , Humanos , Masculino , Aprendizagem em Labirinto/efeitos dos fármacos , Camundongos , Pessoa de Meia-Idade , Neurotransmissores/metabolismo , Niacinamida/metabolismo , Niacinamida/farmacocinética , Niacinamida/farmacologia , Nootrópicos/metabolismo , Nootrópicos/farmacocinética , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Ratos Wistar , Receptores Histamínicos H3/análise , Sus scrofaRESUMO
A rational structure-activity relationship study around compound (1) is reported. The lead optimisation programme led to the identification of sulfonamide (25), a molecule combining dopamine D2/D3 receptor antagonism with serotonin 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6 receptor antagonism for an effective treatment of schizophrenia. Compound (25) was shown to possess the required in vivo activity with no EPS liability.