RESUMO
The prevention of aggrecan (a key component of cartilage) cleavage via the inhibition of aggrecanase-1 may provide a unique opportunity to stop the progression of cartilage degradation in osteoarthritis. The evaluation of a series of biphenylsulfonamides resulted in the identification of the ((4-keto)-phenoxy)methyl biphenyl-4-sulfonamides analogs (19-21 and 24) with improved Agg-1 inhibition and MMP-2, MMP-13 activity.
Assuntos
Proteínas ADAM/antagonistas & inibidores , Proteínas ADAM/metabolismo , Química Farmacêutica/métodos , Osteoartrite/tratamento farmacológico , Pró-Colágeno N-Endopeptidase/antagonistas & inibidores , Pró-Colágeno N-Endopeptidase/metabolismo , Sulfonamidas/síntese química , Proteína ADAMTS4 , Cartilagem/efeitos dos fármacos , Cartilagem/metabolismo , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Metaloproteinase 13 da Matriz/metabolismo , Metaloproteinase 2 da Matriz/metabolismo , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Proteoglicanas/química , Sulfonamidas/farmacologiaRESUMO
Aggrecanases are recently discovered enzymes that cleave aggrecan, a key component of cartilage. Aggrecanase inhibitors may provide a unique means to halt the progression of cartilage destruction in osteoarthritis. The synthesis and evaluation of biphenylsulfonamidocarboxylic acid inhibitors of aggrecanase-1 are reported. Compound 24 demonstrated 89% inhibition of proteoglycan degradation at 10 microg/mL and has an oral bioavailability in rat of 35%.
Assuntos
Proteínas ADAM/antagonistas & inibidores , Compostos de Bifenilo/química , Ácidos Carboxílicos , Inibidores Enzimáticos , Pró-Colágeno N-Endopeptidase/antagonistas & inibidores , Sulfonamidas/química , Proteína ADAMTS4 , Administração Oral , Animais , Ácidos Carboxílicos/síntese química , Ácidos Carboxílicos/química , Ácidos Carboxílicos/farmacologia , Colagenases/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Metaloproteinase 13 da Matriz , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Proteoglicanas/efeitos dos fármacos , Proteoglicanas/metabolismo , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Modification of alpha-biphenylsulfonamidocarboxylic acids led to potent and selective MMP-13 inhibitors. Compound 16 showed 100% oral bioavailability in rats and demonstrated >50% inhibition of bovine cartilage degradation at 10 ng/mL.
Assuntos
Colagenases/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Osteoartrite/tratamento farmacológico , Administração Oral , Animais , Benzofuranos/síntese química , Benzofuranos/química , Colagenases/química , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/química , Concentração Inibidora 50 , Metaloproteinase 13 da Matriz , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Ratos , Especificidade por SubstratoRESUMO
The structure-based design and synthesis of a series of novel biphenyl sulfonamide carboxylic acids as potent MMP-13 inhibitors with selectivity over MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-14, Aggrecanase 1, and TACE are described.