RESUMO
A novel class of indole ligands for estrogen receptor alpha have been discovered which exhibit potent affinity and high selectivity. Substitution of the bazedoxifene skeleton to the linker present in the HTS lead 1a provided 22b which was found to be 130-fold alpha-selective and acted as an antagonist of estradiol activity in uterine tissue and MCF-7 cancer cells.
Assuntos
Receptor alfa de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Indóis/química , Indóis/farmacocinética , Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico , Linhagem Celular Tumoral , Antagonistas de Estrogênios/química , Antagonistas de Estrogênios/farmacologia , Feminino , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Ligantes , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
Two novel side chains which had previously been found to enhance antagonist activity in the dihydrobenzoxathiin SERM series were applied to three existing platforms. The novel side chains did not improve the antagonist activity of the existing platforms.
Assuntos
Receptor alfa de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Oxati-Inas/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Animais , Ligantes , RatosRESUMO
An optimized side chain for dihydrobenzoxathiin SERAMs was discovered and attached to four dihydrobenzoxathiin platforms. The novel SERAMs show exceptional estrogen antagonist activity in uterine tissue and an MCF-7 breast cancer cell assay.
Assuntos
Oxati-Inas/síntese química , Receptores de Estrogênio/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Animais , Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico , Neoplasias da Mama/patologia , Linhagem Celular Tumoral , Relação Dose-Resposta a Droga , Antagonistas de Estrogênios/síntese química , Antagonistas de Estrogênios/farmacologia , Feminino , Humanos , Oxati-Inas/farmacologia , Ratos , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacos , Útero/crescimento & desenvolvimentoRESUMO
The discovery, synthesis, and SAR of chromanes as ER alpha subtype selective ligands are described. X-ray studies revealed that the origin of the ER alpha-selectivity resulted from a C-4 trans methyl substitution to the cis-2,3-diphenyl-chromane platform. Selected compounds from this class demonstrated very potent in vivo antagonism of estradiol in an immature rat uterine weight assay, effectively inhibited ovariectomy-induced bone resorption in a 42 days treatment paradigm, and lowered serum cholesterol levels in ovx'd adult rat models. The best antagonists 8F and 12F also exhibited potent inhibition of MCF-7 cell growth and were shown to be estrogen receptor down-regulators (SERDs).
Assuntos
Cromanos/química , Cromanos/farmacologia , Receptor alfa de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Animais , Sítios de Ligação , Linhagem Celular , Feminino , Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Humanos , Ligantes , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Tamanho do Órgão , Ligação Proteica , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
The ring oxygen and sulfur analogs of lasofoxifene, 1a and 1b, were synthesized in an attempt to impart ERalpha selectivity, as found in the closely related dihydrobenzoxathiin compound I, recently discovered in these laboratories. The resulting isochroman and isothiochroman compounds were found to exhibit equipotent binding affinities to the ER isoforms and were less active in the inhibition of estradiol-triggered uterine growth when compared to I and lasofoxifene.
Assuntos
Cromanos/síntese química , Cromanos/farmacologia , Receptor alfa de Estrogênio/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Estradiol/farmacologia , Feminino , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Ligantes , Modelos Moleculares , Ligação Proteica , Isoformas de Proteínas , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacos , Útero/crescimento & desenvolvimentoRESUMO
A series of dihydrobenzoxathiin SERAMs with alkylated pyrrolidine side chains or alkylated linkers was prepared. Minor modifications in the side chain or linker resulted in significant effects on biological activity, especially in uterine tissue.
Assuntos
Oxati-Inas/farmacologia , Pirrolidinas/química , Receptores de Estrogênio/efeitos dos fármacos , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Ligantes , Modelos Moleculares , Oxati-Inas/química , Receptores de Estrogênio/metabolismoRESUMO
A series of benzoxathiin SERAMs with heteroatom-substituted amine side chains was prepared. Minor modifications in the side chain resulted in significant effects on biological activity, especially in uterine tissue.
Assuntos
Receptores de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/metabolismo , Animais , Feminino , Cinética , Ligantes , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
Dihydrobenzodithiin compounds (1-6) were prepared to explore the expansion of the dihydrobenzoxathiin lead compounds I-III as SERAMs (Selective Estrogen Receptor Alpha Modulators). The dihydrobenzodithiin compounds generally maintained a high degree of selectivity for ERalpha over ERbeta, however, they lacked the in vivo antagonism/agonism activity exhibited by the lead class in an immature rat uterine growth model.
Assuntos
Compostos Heterocíclicos com 2 Anéis/síntese química , Piperidinas/síntese química , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Animais , Sítios de Ligação , Células Cultivadas , Receptor alfa de Estrogênio , Receptor beta de Estrogênio , Feminino , Compostos Heterocíclicos com 2 Anéis/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Ligantes , Modelos Biológicos , Piperidinas/farmacologia , Ratos , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacos , Útero/metabolismoRESUMO
A series of estrogen receptor ligands based on a dihydrobenzoxathiin scaffold is described and evaluated for estrogen/anti-estrogen activity in both in vitro and in vivo models. The most active analogue, 22, was found to be 40-fold ERalpha selective in a competitive binding assay, and 22 demonstrated very potent in vivo antagonism of estradiol driven proliferation in an immature rat uterine weight gain assay.
Assuntos
Receptor alfa de Estrogênio/química , Oxati-Inas/farmacologia , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Animais , Ligação Competitiva , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Receptor beta de Estrogênio/química , Feminino , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/síntese química , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/farmacocinética , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/farmacologia , Humanos , Ligantes , Tamanho do Órgão , Oxati-Inas/síntese química , Oxati-Inas/farmacocinética , Ligação Proteica , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacocinética , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
The discovery and synthesis of dihydrobenzoxathiins as potent, ERalpha subtype selective ligands are described. The most active analogue, 4-D, was found to be 50-fold selective in a competitive binding assay and 100-fold selective in a transactivation assay in HEK-293 cells. The alpha selectivity was postulated to lie in the interaction of the sulfur atom of the benzoxathiin ring with the two discriminating residues in the binding pocket of the receptor isoforms.
Assuntos
Oxati-Inas/síntese química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Animais , Sítios de Ligação , Ligação Competitiva , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Receptor alfa de Estrogênio , Receptor beta de Estrogênio , Feminino , Humanos , Ligantes , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Tamanho do Órgão/efeitos dos fármacos , Oxati-Inas/química , Oxati-Inas/farmacologia , Receptores de Estrogênio/efeitos dos fármacos , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Ativação Transcricional , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
A series of 3-alkyl, 3-cycloalkyl, and 3-heteroaryl dihydrobenzoxathiin analogs 1 were prepared and evaluated for estrogen/anti-estrogen activity in both in vitro and in vivo models. In general, the compounds were found to exhibit a high degree of selectivity for ER alpha over ER beta, but were less potent than the original lead compound 1a in the inhibition of estradiol-driven uterine proliferation.
Assuntos
Receptores de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Animais , Linhagem Celular , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Feminino , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/síntese química , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Ligantes , Tamanho do Órgão/efeitos dos fármacos , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Útero/citologiaRESUMO
The synthesis of a number of indole GnRH antagonists is described. Oxidation of the pyridine ring nitrogen, combined with alkylation at the two position, led to a compound with an excellent in vitro activity profile as well as oral bioavailability in both rats and dogs.
Assuntos
Indóis/síntese química , Indóis/farmacocinética , Receptores LHRH/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Alquilação , Animais , Disponibilidade Biológica , Cães , Meia-Vida , Indóis/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Oxirredução , Piridinas/química , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of 2-arylindoles containing novel heteroaromatic substituents on the tryptamine tether, based on compound 1, was prepared and evaluated for their ability to act as gonadotropin releasing hormone (GnRH) antagonists. Successful modifications of 1 included chain length variation (reduction) and replacement of the pyridine with heteroaromatic groups. These alterations culminated in the discovery of compound 27kk which had excellent in vitro potency and oral efficacy in rodents.
