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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 93: 129433, 2023 09 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-37557923

RESUMO

The α7 nicotinic acetylcholine receptor is a calcium permeable, ligand-gated ion channel that modulates synaptic transmission in the hippocampus, thalamus, and cerebral cortex. Previously disclosed work described PNU-120596 that acts as a powerful positive allosteric modulator of the α7 nicotinic acetylcholine receptor. The initial structure-activity relationships around PNU-120596 were gleaned from screening a large thiazole library. Independent systematic examination of the aryl and heteroaryl groups resulted in compounds with enhanced potency and improved physico-chemical properties culminating in the identification of 16 (PHA-758454). In the presence of acetylcholine, 16 enhanced evoked currents in rat hippocampal neurons. In a rat model of impaired sensory gating, treatment with 16 led to a reversal of the gating deficit in a dose-dependent manner. These results demonstrate that aryl heteroaryl ureas, like compound 16, may be useful tools for continued exploration of the unique biology of the α7 nicotinic acetylcholine receptor.


Assuntos
Receptores Nicotínicos , Receptor Nicotínico de Acetilcolina alfa7 , Ratos , Animais , Hipocampo , Compostos de Fenilureia/química , Isoxazóis/farmacologia , Isoxazóis/química , Regulação Alostérica
2.
Bioorg Med Chem Lett ; 74: 128929, 2022 10 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-35961461

RESUMO

Based on the structure of an early lead identified in Deciphera's proprietary compound collection of switch control kinase inhibitors and using a combination of medicinal chemistry guided structure activity relationships and structure-based drug design, a novel series of potent acyl urea-based CSF1R inhibitors was identified displaying high selectivity for CSF1R versus the other members of the Type III receptor tyrosine kinase (RTK) family members (KIT, PDGFR-α, PDGFR-ß, and FLT3), VEGFR2 and MET. Based on in vitro biology, in vitro ADME and in vivo PK/PD studies, compound 10 was selected as an advanced lead for Deciphera's CSF1R research program.


Assuntos
Receptores Proteína Tirosina Quinases , Ureia , Desenho de Fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Receptor beta de Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas , Relação Estrutura-Atividade , Ureia/química , Ureia/farmacologia
3.
Mol Cancer Ther ; 14(9): 2023-34, 2015 Sep.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-26285778

RESUMO

Altiratinib (DCC-2701) was designed based on the rationale of engineering a single therapeutic agent able to address multiple hallmarks of cancer (1). Specifically, altiratinib inhibits not only mechanisms of tumor initiation and progression, but also drug resistance mechanisms in the tumor and microenvironment through balanced inhibition of MET, TIE2 (TEK), and VEGFR2 (KDR) kinases. This profile was achieved by optimizing binding into the switch control pocket of all three kinases, inducing type II inactive conformations. Altiratinib durably inhibits MET, both wild-type and mutated forms, in vitro and in vivo. Through its balanced inhibitory potency versus MET, TIE2, and VEGFR2, altiratinib provides an agent that inhibits three major evasive (re)vascularization and resistance pathways (HGF, ANG, and VEGF) and blocks tumor invasion and metastasis. Altiratinib exhibits properties amenable to oral administration and exhibits substantial blood-brain barrier penetration, an attribute of significance for eventual treatment of brain cancers and brain metastases.


Assuntos
Aminopiridinas/farmacologia , Anilidas/farmacologia , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Neovascularização Patológica , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/antagonistas & inibidores , Receptor TIE-2/antagonistas & inibidores , Microambiente Tumoral , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Aminopiridinas/química , Anilidas/química , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Bevacizumab/química , Bevacizumab/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Movimento Celular/efeitos dos fármacos , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Modelos Animais de Doenças , Desenho de Fármacos , Quimioterapia Combinada , Feminino , Fator de Crescimento de Hepatócito/metabolismo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Melanoma Experimental , Camundongos , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Monócitos/efeitos dos fármacos , Monócitos/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/metabolismo , Receptor TIE-2/metabolismo , Proteínas Recombinantes , Células Estromais/efeitos dos fármacos , Células Estromais/metabolismo , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/metabolismo , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
4.
Bioorg Med Chem ; 14(24): 8219-48, 2006 Dec 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17011782

RESUMO

A novel set of azabicyclic aryl amides have been identified as potent and selective agonists of the alpha7 nAChR. A two-pronged approach was taken to improve the potential hERG liability of previously disclosed alpha7 nAChR agonist, PNU-282,987, while maintaining the compound's other desirable pharmacological properties. The first approach involved further exploration of the aryl carboxylic acid fragment of PNU-282,987, while the second approach focused on modification of the azabicyclic amine portion of PNU-282,987. The best compounds from each series are characterized by rapid brain penetration, good oral bioavailability in rat, and demonstrate in vivo efficacy in a rat P50 auditory sensory gating assay. At least one analog from each series (1h, 1o, 2a, 9a, and 18a) shows an improved hERG safety profile over PNU-282,987.


Assuntos
Encéfalo/metabolismo , Desenho de Fármacos , Agonistas Nicotínicos/farmacologia , Receptores Nicotínicos/química , Animais , Bungarotoxinas , Células Cultivadas , Eletrofisiologia , Potenciais Evocados Auditivos/efeitos dos fármacos , Hipocampo/efeitos dos fármacos , Ativação do Canal Iônico/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Atividade Motora/efeitos dos fármacos , Neurônios/efeitos dos fármacos , Agonistas Nicotínicos/síntese química , Agonistas Nicotínicos/química , Técnicas de Patch-Clamp , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , Sinapses/efeitos dos fármacos , Sinapses/fisiologia , Receptor Nicotínico de Acetilcolina alfa7
5.
J Med Chem ; 49(14): 4425-36, 2006 Jul 13.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16821801

RESUMO

N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide (14, PHA-543,613), a novel agonist of the alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor (alpha7 nAChR), has been identified as a potential treatment of cognitive deficits in schizophrenia. Compound 14 is a potent and selective alpha7 nAChR agonist with an excellent in vitro profile. The compound is characterized by rapid brain penetration and high oral bioavailability in rat and demonstrates in vivo efficacy in auditory sensory gating and, in an in vivo model to assess cognitive performance, novel object recognition.


Assuntos
Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/síntese química , Transtornos Cognitivos/tratamento farmacológico , Agonistas Nicotínicos/síntese química , Nootrópicos/síntese química , Quinuclidinas/síntese química , Receptores Nicotínicos/metabolismo , Esquizofrenia/tratamento farmacológico , Animais , Disponibilidade Biológica , Encéfalo/metabolismo , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/química , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/farmacologia , Estabilidade de Medicamentos , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/efeitos dos fármacos , Potenciais Evocados Auditivos/efeitos dos fármacos , Humanos , Técnicas In Vitro , Aprendizagem/efeitos dos fármacos , Masculino , Memória/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Neurônios/efeitos dos fármacos , Neurônios/fisiologia , Agonistas Nicotínicos/farmacocinética , Agonistas Nicotínicos/farmacologia , Nootrópicos/farmacocinética , Nootrópicos/farmacologia , Técnicas de Patch-Clamp , Quinuclidinas/química , Quinuclidinas/farmacologia , Ensaio Radioligante , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores Nicotínicos/fisiologia , Reconhecimento Psicológico/efeitos dos fármacos , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Receptor Nicotínico de Acetilcolina alfa7
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