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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 20(23): 7092-6, 2010 Dec 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20951584

RESUMO

5-{2-[4-(2-Methyl-5-quinolinyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2(1H)-quinolinones and 3,4-dihydro-2(1H)-quinolinones have been identified with different combinations of 5-HT(1) autoreceptor antagonist and hSerT potencies and excellent rat PK profiles. The availability of tool compounds with a range of profiles at targets known to play a key role in the control of synaptic 5-HT levels will allow exploration of different pharmacological profiles in a range of animal behavioral and disease models.


Assuntos
Quinolonas/química , Receptores 5-HT1 de Serotonina/efeitos dos fármacos , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacocinética , Animais , Autorreceptores/antagonistas & inibidores , Autorreceptores/efeitos dos fármacos , Quinolonas/farmacocinética , Ratos , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacologia , Sinapses/química
2.
J Med Chem ; 53(15): 5827-43, 2010 Aug 12.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20590088

RESUMO

Bioisoteric replacement of the metabolically labile N-methyl amide group of a series of benzoxazinones with small heterocyclic rings has led to novel series of fused tricyclic benzoxazines which are potent 5-HT(1A/B/D) receptor antagonists with and without concomitant human serotonin transporter (hSerT) activity. Optimizing against multiple parameters in parallel identified 6-{2-[4-(2-methyl-5-quinolinyl)-1-piperazinyl]ethyl}-4H-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazine-3-carboxamide (GSK588045) as a potent 5-HT(1A/B/D) receptor antagonist with a high degree of selectivity over human ether-a-go-go related gene (hERG) potassium channels, favorable pharmacokinetics, and excellent activity in vivo in rodent pharmacodynamic (PD) models. On the basis of its outstanding overall profile, this compound was progressed as a clinical candidate with the ultimate aim to assess its potential as a faster acting antidepressant/anxiolytic with reduced side-effect burden.


Assuntos
Ansiolíticos/síntese química , Antidepressivos/síntese química , Benzoxazinas/síntese química , Antagonistas do Receptor 5-HT1 de Serotonina , Animais , Ansiolíticos/farmacocinética , Ansiolíticos/farmacologia , Antidepressivos/farmacocinética , Antidepressivos/farmacologia , Benzoxazinas/farmacocinética , Benzoxazinas/farmacologia , Callithrix , Linhagem Celular , Córtex Cerebral/metabolismo , Cricetinae , Cricetulus , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/metabolismo , Canal de Potássio ERG1 , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/metabolismo , Cobaias , Humanos , Técnicas In Vitro , Masculino , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Ligação Proteica , Ensaio Radioligante , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Serotonina/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade
3.
Bioorg Med Chem Lett ; 19(8): 2338-42, 2009 Apr 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19286377
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