Imunomodulação por frações de veneno de Bothrops alternatus em células mononucleares de sangue periférico

Os adjuvantes são utilizados para melhorar a imunogenicidade de antígenos de uma vacina, de forma a auxiliar a retenção dos mesmos no organismo e/ou melhorar sua rota de entrega. Atualmente, os adjuvantes com uso predominante e com licença de uso são os sais de alumínio. Os venenos de serpentes são fontes ricas de proteínas e moléculas com potenciais tóxicos, mas também farmacológicos. A Bothrops alternatus, popularmente conhecida como Urutu-Cruzeiro, é uma serpente peçonhenta da família Viperidae que está distribuída em países da América do Sul e no Sul e Sudeste do território brasileiro. A ação inflamatória do veneno botrópico é causada por conjuntos de frações com especificidades diversas e substâncias heterogêneas. Essas frações induzem a liberação de substâncias complexas do processo inflamatório. O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito imunomodulador de frações de veneno de B. alternatus em culturas de células mononucleares do sangue periférico (PBMC) humano. Estudando as citocinas liberadas por essas células e isolando as frações que tiverem melhor função pró-inflamatória poderá ser possível avançar em estudos de possíveis novos adjuvantes. Foram realizados: Fracionamento do veneno por cromatografia de exclusão molecular; Dosagem protéica do veneno por método de BCA; Eletroforese em gel de poliacrilamida; Cultura de PBMC estimulada com as frações; Análise de viabilidade celular por ensaio de MTT; Dosagens de citocinas e quimiocinas por ensaio de CBA (Cytometric Bead Array). O fracionamento resultou em 10 frações, cujos perfis foram avaliados em gel de poliacrilamida 12,5%, corados com prata. Foram realizadas culturas de PBMC, que foram estimuladas com as frações de veneno em concentrações de 5 e 10 µg/mL. Com exceção da fração 3, as demais frações não apresentaram efeito citotóxico, avaliado pelo método de MTT. As frações 8, 9 e 10 induziram aumento da produção de TNF, IL-10, IL-6, IL-1β e IL-8 em relação aos controles negativos. Ao avançar com os estudos, talvez seja possível purificar tais frações em busca de uma molécula que possa ser utilizada como um possível novo adjuvante.

ASIA and BIA-ALCL as adverse reactions to silicone breast implants / ASIA e BIA-ALCL como reações adversas aos implantes mamários de silicone

Adjuvant-induced autoimmune/inflammatory syndrome leads to capsular contracture and fibrosis from the oxidation that takes place in silicone. Anaplastic large cell lymphoma occurs through the development of a seroma, with the formation of a periprosthetic effusion, or through the infiltration of the condition itself. To analyze these conditions, a review of the literature was carried out on the symptoms and pathophysiology of the autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants and anaplastic large cell lymphoma, searched using the terms "ASIA breast silicone," "Lymphoma," "Adjuvants" "Immunologic" " Breast Implants" on the PubMed platform. Analyzing the data obtained, it was noted that the symptoms of the autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants are nonspecific, such as fatigue, myalgia, arthralgia, morning stiffness, and night sweats, and therefore need attention. Anaplastic large cell lymphoma presents with breast pain, periprosthetic effusion, and palpable mass, among other characteristics. Because of these aspects, it is concluded that a good investigation should be carried out when nonspecific symptoms appear, regardless of the time the surgery was performed since these complications can occur years later.

A síndrome autoimune/inflamatória induzida por adjuvantes leva à contratura capsular e fibrose pela oxidação que acontece no silicone. O linfoma anaplásico de grandes células ocorre através do desenvolvimento de um seroma, com a formação de derrame periprotético ou por uma infiltração da própria afecção. Para análise destes acometimentos, foi realizada uma revisão da literatura acerca da sintomatologia e fisiopatologia da síndrome autoimune/inflamatória induzida por adjuvantes e linfoma anaplásico de grandes células, pesquisada através dos termos "ASIA breast silicone" "Lymphoma" "Adjuvants" "Immunologic" "Breast Implants" na plataforma PubMed. Analisando os dados obtidos, notou-se que os sintomas da síndrome autoimune/inflamatória induzida por adjuvantes são inespecíficos, como fadiga, mialgia, artralgia, rigidez matinal e suores noturnos, e, portanto, necessitam de atenção. Já o linfoma anaplásico de grandes células se apresenta com dor mamária, derrame periprotético, massa palpável, dentre outras características. Em vista destes aspectos, conclui-se que uma boa investigação deve ser realizada ao surgirem sintomas inespecíficos, independentemente do tempo que a cirurgia foi realizada, uma vez que estas complicações podem ocorrer anos após a cirurgia.

Síndrome autoimune induzida por adjuvantes desencadeada por implantes mamários de silicone: revisão sistemática / Adjuvant-induced autoimmune syndrome triggered by silicone breast implants: systematic review

A síndrome autoimune induzida por adjuvantes (ASIA) e seus critérios diagnósticos foram descritos por Shoenfeld em 2011, relacionando sintomas de autoimunidade a adjuvantes, como o silicone, presente em próteses mamárias. Essa revisão sistemática objetivou reunir dados da literatura sobre a sintomatologia, a incidência e os tratamentos propostos para ASIA causada por implantes mamários de silicone (IMS). Foram realizadas pesquisas nas bases de dados PubMed, LILACS, Embase e Cochrane, utilizando os descritores "Autoimmune Syndrome Induced by Adjuvants", "Breast implant" e "Silicone Implant Incompatibility Syndrome". A estratégia de busca gerou 95 artigos, dos quais 20 foram incluídos na revisão. São as três as principais teorias sugeridas pelos autores para explicar o desenvolvimento da síndrome: predisposição genética, silicone bleeding e a formação de uma cápsula periprótese. As manifestações clínicas mais frequentemente descritas incluem fadiga crônica, artralgia, mialgia, distúrbios cognitivos e do sono. Não há consenso sobre os achados laboratoriais e os fatores de risco associados, além disso, estudos recentes propõem a ampliação dos critérios diagnósticos inicialmente descritos. O tratamento adequado permanece controverso, envolvendo desde o uso de medicações até o explante da prótese. Apesar dos artigos revisados sugerirem a existência da ASIA relacionada aos IMS, sua fisiopatologia precisa é desconhecida, os sintomas relatados são inespecíficos e o tempo entre a exposição e o surgimento das manifestações é incerto. Por meio dessa revisão sistemática, conclui-se que, até o presente momento, não existem evidências científicas suficientes para estabelecer a causalidade do desenvolvimento da síndrome autoimune induzida por adjuvantes decorrente de implantes mamários de silicone.

Adjuvant-induced autoimmune syndrome (ASIA) and its diagnostic criteria were described by Shoenfeld in 2011, relating symptoms of autoimmunity to adjuvants, such as silicone, present in breast implants. This systematic review aimed to gather data from the literature on symptomatology, incidence and proposed treatments for ASIA caused by silicone breast implants (SBI). Searches were carried out in PubMed, LILACS, Embase and Cochrane databases, using the descriptors "Autoimmune Syndrome Induced by Adjuvants," "Breast implant," and "Silicone Implant Incompatibility Syndrome." The search strategy generated 95 articles, of which 20 were included in the review. The authors suggest three main theories to explain the development of the syndrome: genetic predisposition, silicone bleeding and the formation of a periprosthetic capsule. The most frequently described clinical manifestations include chronic fatigue, arthralgia, myalgia, and cognitive and sleep disorders. There is no consensus on laboratory findings and associated risk factors; recent studies propose expanding the diagnostic criteria initially described. Adequate treatment remains controversial, ranging from medications to prosthesis explantation. Although the reviewed articles suggest the existence of ASIA related to SBI, its precise pathophysiology is unknown, the symptoms reported are nonspecific, and the time between exposure and the onset of manifestations is uncertain. This systematic review concludes that, to date, there is not enough scientific evidence to establish the causality of the development of adjuvant-induced autoimmune syndrome resulting from silicone breast implants.

[Which adjuvant measures should be associated with long-term oral corticosteroid therapy in inflammatory diseases? A summary of existing French recommendations]. / Quelles mesures adjuvantes associer à une corticothérapie orale prolongée dans le cadre des maladies inflammatoires ? Synthèse des recommandations françaises disponibles.

It is common to initiate a long-term corticosteroid therapy for inflammatory diseases. Various specialists are involved in this prescription, and associated measures to prevent side effects are not consensual, with the exception of osteoporosis. The specialty of the prescriber has indeed a significant impact on the attention paid to the adjuvant associated measures. The aim of this review was to draw a summary of the side effects of long-term corticosteroid therapy and of the existing recommendations related to associated measures to prevent them. Unfortunately, it is difficult to give clear recommendations because of the lack of evidence in some fields, especially as they should be adapted to patient's age and comorbidities. We propose a summary table of associated measures to long-term steroid therapy prescription and suggest a monitoring frequency.

Hyperbaric oxygen therapy in wound healing in mice / [Oxigenoterapia hiperbárica na cicatrização de feridas em camundongos]

We investigated the local and systemic effects of hyperbaric oxygen therapy in BALB/C mice, exposed to two different exposure times, under 2.4 atmosphere (ATM). Fifteen animals were divided into three groups (GI, GII and Control) and underwent a surgical excision of a skin fragment of approximately one square centimeter of the dorsal region. The wounds were treated and monitored for 21 days. In the control group, the wound was cleaned once a day with sterile 0.9% NaCl solution. GI and GII mice were submitted to daily hyperbaric oxygen therapy of 30 or 60minutes sessions, respectively. The wounds were photographed every three days and their surfaces were analyzed by an image analyzer. At 21 days, all animals were euthanatized for histopathological analysis of the skin, lungs and liver in order to identify eventual alterations in wound healing or in the analyzed organs. Animals belonging to GI showed a faster skin wound healing in comparison to the other groups. Animals from GII, however, showed a delayed wound healing process and exhibited lung and microcirculatory alterations. These findings allow us to conclude that the exposure time to the oxygen in hyperbaric environment is crucial and can help or disturb skin wound healing or even be deleterious to other organs.(AU)

Investigaram-se os efeitos locais e sistêmicos da oxigenoterapia hiperbárica em camundongos BALB / C, submetidos a dois tempos de exposição diferentes, sob atmosfera 2,4 (ATM). Quinze animais foram divididos em três grupos (GI, GII e controle) e submetidos à excisão cirúrgica de fragmento de pele de aproximadamente um centímetro quadrado da região dorsal. As feridas foram tratadas e acompanhadas por 21 dias. No grupo controle, a ferida foi limpa uma vez ao dia, com solução estéril de NaCl 0,9%. Camundongos GI e GII foram submetidos à oxigenoterapia hiperbárica diária de 30 ou 60 minutos de sessões, respectivamente. As feridas foram fotografadas a cada três dias, e suas superfícies analisadas por um analisador de imagens. Aos 21 dias, todos os animais foram submetidos à eutanásia para análise histopatológica da pele, do pulmão e do fígado, em busca de eventuais alterações na cicatrização da ferida ou nos órgãos analisados. Animais pertencentes ao GI apresentaram cicatrização mais rápida de feridas cutâneas em comparação aos outros grupos. Já os animais do GII apresentaram retardo na cicatrização da ferida e alterações pulmonares e microcirculatórias. Esses achados permitem concluir que o tempo de exposição ao oxigênio em ambiente hiperbárico é fundamental e pode auxiliar ou atrapalhar a cicatrização de feridas cutâneas ou mesmo ser deletério para outros órgãos.(AU)

Spray drift and efficacy from glyphosate and 2, 4-D applications with adjuvants / Deriva de spray e eficácia de aplicações de glifosato e 2, 4-D com adjuvantes

Weed plants are one of main factors that affect the production of oilseed crops. Their management have been based on chemical control with herbicides, like glyphosate and 2,4-D, due to usefulness and efficiency of applications. However, their use must be managed correctly to mitigate the spray drift. Therefore, this study aimed to evaluate efficacy and spray drift from glyphosate and 2,4-D applications with adjuvants. The drift evaluation of herbicide solutions was conducted in a split-plot arranged in a randomized block design with five replications. Main plots consisted of three herbicide solutions at 150 L ha-1 (glyphosate + 2,4-D, glyphosate + 2,4-D + sodium lauryl ether sulphate, and glyphosate + 2,4-D + fatty acid esters). Sub-plots consisted of five downwind distances (1 to 10 m) from the sprayed area. It was used a fluorecent tracer and drift colectors. The efficacy trial was performed in a randomized block design with four replications in a 3 x 2 factorial scheme, being the same herbicide solutions and two carrier volumes (75 and 150 L ha-1). Droplet spectrum and weed depositon were evaluated and physicochemical properties of the herbicide solutions were characterized. Glyphosate + 2,4-D with or without adjuvants, sprayed using 75 or 150 L ha-1, resulted in similar deposition of tracer on weeds and their control. Those herbicides associated or not with sodium lauryl ether sulphate and fatty acid esters produce similar droplet spectrum and deposition of tracer on drift collectors

As plantas daninhas são um dos principais fatores que afetam a produção de oleaginosas. Seu manejo tem sido baseado no controle químico com herbicidas, como o glifosato e o 2,4-D, devido ao amplo espectro de controle e eficiência das aplicações. Contudo, seu uso deve ser feito corretamente para reduzir a deriva nas pulverizações. Portanto, este estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e a deriva da pulverização a partir de aplicações de glifosato e 2,4-D em mistura com adjuvantes. A avaliação de deriva foi realizada em parcelas subdivididas em delineamento de blocos casualizados com cinco repetições. As parcelas principais consistiram de três soluções herbicidas a 150 L ha-1 (glifosato + 2,4-D, glifosato + 2,4-D + lauril éter-sulfato de sódio e glifosato + 2,4-D + ésteres de ácidos graxos). As sub-parcelas consistiram em cinco distâncias a favor do vento (1 a 10 m) da área pulverizada. Utilizou-se um traçador para ser detectado por fluorimetria e coletores de deriva. O ensaio de eficácia foi conduzido em delineamento de blocos casualizados com quatro repetições, em esquema fatorial 3 x 2, sendo as mesmas soluções herbicidas e duas taxas de aplicação (75 e 150 L ha-1). O espectro de gotas e o depósito nas plantas daninhas foram avaliados e as propriedades físico-químicas das soluções herbicidas foram caracterizadas. Glifosato + 2,4-D, com ou sem adjuvantes, pulverizados com 75 ou 150 L ha-1, resultaram em deposição similar do traçador em plantas daninhas, bem como controles equivalentes. Esses herbicidas associados ou não ao lauril éter-sulfato de sódio e aos ésteres de ácidos graxos produziram espectro de gotas e deposição do traçador em coletores de deriva semelhantes.

Efeito da sílica nanoestruturada SBA-15 como veículo protetor em imunizações com Toxoide Tetânico / SBA-15 nanostructured silica effect as protective vehicle in immunizations with tetanus toxoid

Tetanus is a disease caused by Clostridium tetani, a gram-positive restricted anaerobic bacteria which produces the tetanus toxin called tetanospasmin. However, tetanus is easily preventable by subcutaneous (sc) vaccination (DTP, dT, DT and dTPa) usually adsorbed in aluminum hydroxide. These injectable vaccines presents some disadvantages such as pain during application, need for specialized staff and cold-chain thaw transportation. In this way, oral vaccination would be suitable due to its benefits like reduced production cost, easy transportation and better acceptance. Ordered mesoporous nanostructured silica SBA-15 is an immunogen protective vehicle candidate owing to the beneficial properties, such as the ability to associate with molecules, and chemical, thermal and hydrothermal stability. It has been demonstrated that the association of SBA-15 with several antigens, induce production of specific antibodies when injected through subcutaneous and eventual oral route. In this study, the objective was to verify the SBA-15 silica action as a protective carrier and effective adjuvant in immunizations with tetanus toxoid after subcutaneous and oral administration. Male and female mice from heterogeneous linages for low and high antibody production - LIII and HIII respectively - were used and also an isogenic linage Balb/c. They were immunized twice within 40 days of interval to get primary and secondary response. Results showed an adjuvant/protector effect of SBA-15 when the toxoid was inoculated through subcutaneous route, indicating specific IgG production levels on 30th day of primary response in all groups and progressive increase in secondary responses with the highest titers presented on the 30th day. However, oral immunizations didn’t show detectable IgG production in any group even after booster application.

O tétano é uma doença causada pelo Clostridium tetani, uma bactéria gram- positiva anaeróbia restrita que produz a neurotoxina tetânica, chamada tetanospasmina. No entanto, o tétano é facilmente prevenível através da vacinação (DTP, dT, DT e dTPa), realizada pela via subcutânea (sc), utilizando como adjuvante o hidróxido de alumínio. Entretanto, esse vacinas injetáveis apresentam certas desvantagens, como dor durante a aplicação, necessidade de pessoal especializado e transporte em cadeia a frio. Nesse sentido, a vacinação por via oral seria uma alternativa devido aos seus benefícios, como custo reduzido de produção, transporte facilitado e principalmente no que diz respeito à aceitação da população. A sílica mesoporosa nanoestruturada SBA-15 é candidata a veículo protetor de imunógeno devido às suas propriedades, como a habilidade se adsorver com moléculas e sua estabilidade química, térmica e hidrotérmica. Já foi demonstrado que a associação da SBA-15 com vários antígenos induz a produção de anticorpos específicos quando injetada por via subcutânea e, eventualmente, por via oral. Neste trabalho, o objetivo foi verificar a ação da SBA-15 como veículo protetor e adjuvante eficaz em imunizações com toxoide tetânico, também denominado anatoxina tetânica, após administração oral e subcutânea. Para tal, foram utilizados camundongos machos e fêmeas de linhagens heterogêneas geneticamente selecionadas para baixa e alta produção de anticorpos LIII e HIII, respectivamente, e de linhagem isogênica Balb/c, que foram imunizados duas vezes com um intervalo de 40 dias para obtenção das respostas primária (RP) e secundária (RS). Os resultados revelaram efeito adjuvante/protetor da SBA-15 quando o toxoide foi inoculado pela via subcutânea, mostrando produção de níveis IgG específicos no 30o dia de RP em todos os grupos e aumento gradual nas respostas secundárias, com os maiores títulos apresentados nas RS de 30 dias. Porém, nas imunizações pela via oral não foi detectada produção de IgG em nenhum grupo estudado, mesmo após a dose de reforço.

OM-85 BV for primary prevention of recurrent airway infections: a pilot randomized, double-blind, placebo-controlled study / OM-85 BV para prevenção primária de infecções recorrentes das vias aéreas: estudo piloto, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado

ABSTRACT Objective To compare the frequency of respiratory tract infections in children treated with OM-85 BV and placebo during the 3-month therapy period, and observation for a further 3 months after treatment. Methods A randomized, double-blind, placebo-controlled trial was conducted with 54 children (6 months to 5 years old) with no past history of recurrent respiratory infections attending daycare center. Family members were instructed to administer one capsule per day for 10 consecutive days, for 3 months of OM-85 BV or placebo. Telephone interviews were conducted every 30 days. Results There was no significant difference in the number of respiratory infections between the groups. The mean number of respiratory tract infection in the OM-85 BV Group in the first 3 months was 0.92±0.87, and in the Placebo Group was 0.74±1.02, and at 6 months it was 1.62±1.47 and 1.03±1.34, respectively. Conclusion OM-85 BV was not effective in the primary prevention of respiratory tract infections. Although most authors recommend the use of this immunostimulant in children with a history of recurrent respiratory infections, more studies are needed to define its usefulness in the primary prevention of respiratory infections in healthy children exposed to few risk factors.

RESUMO Objetivo Comparar a frequência de infecções do trato respiratório em crianças tratadas com OM-85 BV e placebo durante o período de terapia de 3 meses, e observação por mais 3 meses após o tratamento. Métodos Foi realizado estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com 54 crianças (6 meses a 5 anos) sem história prévia de infecções respiratórias recorrentes, que frequentavam creches. Os membros da família foram instruídos a administrar uma cápsula por dia durante 10 dias consecutivos, durante 3 meses, de OM-85 BV ou placebo. Entrevistas telefônicas foram realizadas a cada 30 dias. Resultados Não houve diferença significativa no número de infecções respiratórias entre os grupos. O número médio de infecções do trato respiratório no Grupo OM-85 BV nos primeiros 3 meses foi de 0,92±0,87 e, no Grupo Placebo, de 0,74±1,02, e aos 6 meses foi de 1,62±1,47 e 1,03±1,34, respectivamente. Conclusão O OM-85 BV não foi eficaz na prevenção primária de infecções do trato respiratório. Embora a maioria dos autores recomende o uso deste imunoestimulante em crianças com história de infecções respiratórias recorrentes, mais estudos são necessários para definir sua utilidade na prevenção primária de infecções respiratórias em crianças saudáveis expostas a poucos fatores de risco.

[Association between prescription of long-term systemic glucocorticoid therapy associated measures and prescriber's medical speciality]. / Prescription des mesures adjuvantes aux corticothérapies systémiques prolongées en fonction de la spécialité du prescripteur.

INTRODUCTION: In order to prevent some glucocorticoid-induced adverse events, adjuvant measures are often associated with prescription of long-term (≥3 months) systemic glucocorticoid therapy. The main objective of this study was to study the association between prescription of these measures and the medical specialty of the prescriber. METHODS: A cross-sectional study was conducted through the website www.cortisone-info.fr. Patients visiting this website and receiving long-term glucocorticoid therapy were asked to fill a questionnaire asking them, among other things, the specialty of the physician who initiated glucocorticoids and the adjuvant measures they were prescribed at treatment initiation. RESULTS: In all, 1383 patients answered the questionnaire and 843 (61%) questionnaires were analyzed (women: 70.6%, median age: 59 [44-70] years, current glucocorticoid dosage: 12.5 [5-30] mg/day, maximum dose: 42 [20-60] mg/day). The main prescribers were rheumatologists (30.5%) and internists (17.3%). Most adjuvant measures were heterogeneously prescribed and depended largely on the specialty of the prescribing physician. Some probably unnecessary measures in most patients (potassium supplementation, prevention of peptic ulcer, low-sodium diet) were frequently prescribed while other consensual measures (prevention of osteoporosis, vaccinations) were prescribed to less than half of patients. In multivariable analyses, most of the studied measures were more frequently prescribed by internists than by colleagues of other specialties. Pneumologists more often vaccinated patients against influenza or pneumococcus than their colleagues. CONCLUSION: Adjuvant measures to long-term glucocorticoid therapy are heterogeneously prescribed. The prescriptions depend largely on the medical specialty of the prescribing physician.

Adjuvant chemoradiotherapy after subtotal or total gastrectomy and d2 limphadenectomy increases survival in advanced gastric cancer? / A quimiorradioterapia adjuvantes após gastrectomia subtotal e total com linfadenectomia d2 aumentam a sobrevida no câncer gástrico avançado?

ABSTRACT Background: The treatment of advanced gastric cancer with curative intent is essentially surgical and chemoradiotherapy is indicated as neo or adjuvant to control the disease and prolong survival. Aim: To assess the survival of patients undergoing subtotal or total gastrectomy with D2 lymphadenectomy followed by adjuvant chemoradiotherapy. Methods: Were retrospectively analyzed 87 gastrectomized patients with advanced gastric adenocarcinoma, considered stages IB to IIIC and submitted to adjuvant chemoradiotherapy (protocol INT 0116). Tumors of the esophagogastric junction, with peritoneal implants, distant metastases, and those that had a compromised surgical margin or early death after surgery were excluded. They were separated according to the extention of the gastrectomy and analyzed for tumor site and histopathology, lymph node invasion, staging, morbidity and survival. Results: The total number of patients who successfully completed the adjuvant treatment was 45 (51.7%). Those who started treatment and discontinued due to toxicity, tumor-related worsening, or loss of follow-up were 10 (11.5%) and reported as incomplete adjuvant. The number of patients who refused or did not start adjuvant treatment was 33 (48.3%). Subtotal gastrectomy was indicated in 60 (68.9%) and total in 27 (31.1%) and this had a shorter survival. The mean resected lymph nodes was 30.8. Staging and number of lymph nodes affected were predictors of worse survival and the more advanced the tumor. Patients undergoing adjuvant therapy with complete chemoradiotherapy showed a longer survival when compared to those who did it incompletely or underwent exclusive surgery. On the other hand, comparing the T4b (IIIB + IIIC) staging patients who had complete adjuvance with those who underwent the exclusive operation or who did not complete the adjuvant, there was a significant difference in survival. Conclusion: Adjuvant chemoradiotherapy presents survival gain for T4b patients undergoing surgical treatment with curative intent.

RESUMO Racional: O tratamento do câncer gástrico avançado com intenção curativa é essencialmente cirúrgico e a quimiorradioterapia está indicada como neo ou adjuvância para controlar a doença e prolongar a sobrevida. Objetivos: Avaliar a sobrevida dos doentes submetidos à gastrectomia subtotal ou total com linfadenectomia D2 seguidos de quimiorradioterapia adjuvante. Métodos: Foram analisados retrospectivamente 87 gastrectomizados portadores de adenocarcinoma gástrico avançado considerandos estádios IB até IIIC e submetidos à quimiorradioterapia adjuvante (protocolo INT 0116). Foram excluídos os tumores da transição esofagogástrica, com implantes peritoneais, metástases à distância e os que após a operação apresentaram margem cirúrgica comprometida ou óbito precoce. Foram separados quanto à extensão da gastrectomia e analisados em relação ao local e histopatologia do tumor, invasão linfonodal, estadiamento, morbidade e sobrevida. Resultados: O número de doentes que conseguiu completar o esquema adjuvante na sua totalidade foi de 45 (51,7%). Os que iniciaram o tratamento e interromperam por toxicidade, piora relacionada ao tumor, ou perda de seguimento foram 10 (11,5%) e relacionados como adjuvância incompleta. O número de doentes que recusou ou não iniciou o tratamento adjuvante foi de 33 (48,3%). A gastrectomia subtotal foi indicada em 60 (68,9%) e a total em 27 (31,1%) e esta apresentou menor sobrevida. A média de linfonodos ressecados foi de 30,8. O estadiamento e o número de linfonodos acometidos foram preditores de pior sobrevida e quanto mais avançado foi o tumor. Os pacientes submetidos à terapia adjuvante com quimiorradioterapia completa mostraram sobrevida maior quando comparados àqueles que a fizeram de forma incompleta ou submetidos à operação exclusiva. Por outro lado, comparando-se os doentes estádios T4b (IIIB + IIIC) que tiveram adjuvância completa com os submetidos à operação exclusiva ou que não completaram a adjuvância, houve significativa diferença na sobrevida. Conclusão - A quimiorradioterapia adjuvante apresenta ganho de sobrevida para doentes em estádio T4b submetidos ao tratamento cirúrgico com intenção curativa.

Adverse events of vaccines and the consequences of non-vaccination: a critical review

OBJECTIVE: To analyze the risks related to vaccines and the impacts of non-vaccination on the world population. METHODS: This is a narrative review that has considered information present in the bibliographic databases NCBI-PubMed, Medline, Lilacs, and Scientific Electronic Library Online (SciELO), between November 2015 and November 2016. For the analysis of outbreaks caused by non-vaccination, we considered the work published between 2010 and 2016. RESULTS: We have described the main components of the vaccines offered by the Brazilian public health system and the adverse events associated with these elements. Except for local inflammatory reactions and rare events, such as exacerbation of autoimmune diseases and allergies, no causal relationship has been demonstrated between the administration of vaccines and autism, Alzheimer's disease, or narcolepsy. On the other hand, the lack of information and the dissemination of non-scientific information have contributed to the reemergence of infectious diseases in several countries in the world and they jeopardize global plans for the eradication of these diseases. CONCLUSIONS: The population should be well informed about the benefits of vaccination and health professionals should assume the role of disseminating truthful information with scientific support on the subject, as an ethical and professional commitment to society.

Novos adjuvantes vacinais: importante ferramenta para imunoterapia da leishmaniose visceral / New vaccine adjuvants: an important tool for immunotherapy of visceral leishmaniasis

Atualmente, muitas das vacinas em desenvolvimento são aquelas compostas de proteínas antigênicas individuais de parasitas ou uma combinação de vários antígenos individuais que são produzidos como produtos recombinantes obtidos por técnicas de biologia molecular. Dentre elas a Leish-111f e sua variação Leish-110f tem ganhado destaque na proteção contra a LV e LC e alcançaram estudos de fase II em seres humanos. A eficácia de uma vacina é otimizada pela adição de adjuvantes imunológicos. No entanto, embora os adjuvantes tenham sido usados por mais de um século, até o momento, apenas alguns adjuvantes são aprovados para o uso em humanos, a maioria destinada a melhorar a eficácia da vacina e a produção de anticorpos protetores específicos do antígeno. os mecanismos de ação dos adjuvantes imunológicos são diversos, dependendo da sua natureza química e molecular sendo capazes de ativar células imunes especificas que conduzem a respostas imunes inatas e adaptativas melhoradas. embora o mecanismo de ação molecular detalhado de muitos adjuvantes ainda seja desconhecido, a descoberta de receptores Toll-like (TLrs) forneceu informações críticas sobre o efeito imunoestimulador de numerosos componentes bacterianos que envolvem interação com receptores TLrs, mostrando que estes ligantes melhoram tanto a qualidade como a quantidade de respostas imunes adaptativas do hospedeiro quando utilizadas em formulações de vacinais direcionadas para doenças. o potencial desses adjuvantes de TLr em melhorar o design e os resultados de várias vacinas está em constante evolução, à medida que novos agonistas são descobertos e testados em modelos experimentais e estudos clínicos de vacinação. Nesta revisão, é apresentado um resumo do progresso recente no desenvolvimento de proteínas recombinantes de segunda geração e adjuvantes de TLr, sendo o foco principal nos TLr4 e suas melhorias.

many of the vaccines in development are currently composed of individual antigenic proteins from parasites or a combination of several individual antigens that are produced as recombinant products obtained by molecular biology techniques. Among them, Leish-111f and its Leish-110f variation have gained prominence in protection against LV and LC and already have Phase II clinical trials in humans. The efficacy of a vaccine is optimized by the addition of immunological adjuvants. However, although adjuvants have been used for more than a century, until present date, only a few adjuvants are approved for use in humans, most intended to improve vaccine efficacy, the production of antigen-specific protective antibodies and an appropriate cell-immune response. The mechanisms of action of immunological adjuvants are diverse depending on their chemical and molecular nature being able to activate specific immune cells leading to improved innate and adaptive immune responses. Although the molecular mechanism of action of many adjuvants is still unknown, the discovery of Toll-like receptors (TLrs) has provided critical information on the immunostimulatory effect of numerous bacterial components involving interaction with TLr showing that these ligands improve both the quality as the amount of host adaptive immune responses when used in vaccine formulations. The potential of these TLr adjuvants in improving the design and results of many vaccines is in constantly evolution as new molecules agonists are discovered and tested in experimental models and clinical trials as well. In this review, a summary of recent progress in the development of second generation recombinant proteinsand adjuvants of TLr is presented, being the main focus in TLr4 and its improvements.

Adverse events of vaccines and the consequences of non-vaccination: a critical review / Eventos adversos de vacinas e as consequências da não vacinação: uma análise crítica

ABSTRACT OBJECTIVE: To analyze the risks related to vaccines and the impacts of non-vaccination on the world population. METHODS: This is a narrative review that has considered information present in the bibliographic databases NCBI-PubMed, Medline, Lilacs, and Scientific Electronic Library Online (SciELO), between November 2015 and November 2016. For the analysis of outbreaks caused by non-vaccination, we considered the work published between 2010 and 2016. RESULTS: We have described the main components of the vaccines offered by the Brazilian public health system and the adverse events associated with these elements. Except for local inflammatory reactions and rare events, such as exacerbation of autoimmune diseases and allergies, no causal relationship has been demonstrated between the administration of vaccines and autism, Alzheimer's disease, or narcolepsy. On the other hand, the lack of information and the dissemination of non-scientific information have contributed to the reemergence of infectious diseases in several countries in the world and they jeopardize global plans for the eradication of these diseases. CONCLUSIONS: The population should be well informed about the benefits of vaccination and health professionals should assume the role of disseminating truthful information with scientific support on the subject, as an ethical and professional commitment to society.

RESUMO OBJETIVO: Analisar os riscos relacionados às vacinas e os impactos da não vacinação para a população mundial. MÉTODOS: Revisão narrativa que considerou informações contidas nas bases de dados bibliográficos NCBI-PubMed, Medline, Lilacs e Scientific Electronic Library Online (SciELO), no período compreendido entre novembro de 2015 e novembro de 2016. Para a análise de surtos ocasionados pela não vacinação foram considerados os trabalhos publicados entre 2010 e 2016. RESULTADOS: Foram descritos os principais componentes das vacinas oferecidas pelo sistema público de saúde brasileiro e eventos adversos associados a esses elementos. Com exceção de reações inflamatórias locais e efeitos raros como exacerbação de doenças autoimunes e alergias, não foi demonstrada relação causal entre a administração de vacinas e autismo, mal de Alzheimer ou narcolepsia. Por outro lado, a falta de informações e a divulgação de informações não científicas têm contribuído para a reemergência de doenças infecciosas em diversos países no mundo e põe em risco planos globais para a erradicação de doenças infecciosas. CONCLUSÕES: A população deve estar bem informada quanto aos benefícios da vacinação e os profissionais da saúde devem assumir o papel de divulgar informações verídicas e com respaldo científico sobre o tema, como compromisso ético e profissional junto à sociedade.

Reducing the length of hospital stay after total knee arthroplasty: influence of femoral and sciatic nerve block / Redução do tempo de internação após artroplastia total do joelho – Influência do bloqueio do nervo femoral e do nervo ciático

Objective: the aim of this study is to evaluate the change in length of hospital stay postoperatively for Total Knee Arthroplasty after using femoral and sciatic nerve block. Materials and methods: the medical records of 287 patients were evaluated, taking into account the number of hours of admission, the percentage and the reason for re-hospitalization within 30 days, as well as associated complications. All patients were divided into two groups according or not to whether they were admitted to ICU or not. During the years 2009 and 2010, isolated spinal anesthesia was the method used in the procedure. From 2011 on, femoral and sciatic nerve blocking was introduced. Results: between the years 2009 and 2012, the average length of stay ranged from 74 hours in 2009 to 75.2 hours in 2010. The average length of stay in 2011 was 56.52 hours and 53.72 hours in 2012, all in the group of patients who did not remain in the ICU postoperatively. In the same period, among those in the group that needed ICU admission, the average length of stay was 138.7 hours in 2009, 90.25 hours in 2010, 79.8 hours in 2011, and 52.91 hours in 2012. During 2009 and 2010, the rate of re-hospitalization was 0%, while in 2011 and 2012, were 3.44% and 1%, respectively. Conclusion: according to this study, the use of femoral and sciatic nerve blocking after total knee arthroplasty allowed significant reduction in hospital stay. .

Objetivo: avaliar a mudança no tempo de permanência hospitalar (PH) no pós-operatório de artroplastia total do joelho (ATJ) após a utilização do bloqueio dos nervos femoral e ciático. Métodos: os prontuários de 287 pacientes foram avaliados, levando-se em consideração o número de horas de internação, o percentual e o motivo de reinternação em 30 dias, bem como as complicações associadas, sendo divididos em dois grupos de acordo com a permanência ou não no centro de terapia intensiva (CTI). Durante os anos de 2009 e 2010, a anestesia utilizada para a realização dos procedimentos foi a raquianestesia isolada. A partir de 2011, o bloqueio dos nervos femoral e ciático foi introduzido. Resultados: no período entre 2009 e 2012, o tempo médio de PH variou entre 74 horas, em 2009, e 75,2 horas, em 2010. A PH média em 2011 foi de 56,52 horas e de 53,72 horas em 2012, no grupo de pacientes que não permaneceram no CTI no pós-operatório. No mesmo período, no grupo que precisou de internação no CTI, a PH média foi de 138,7 horas em 2009; 90,25 horas em 2010; 79,8 horas em 2011 e 52,91 horas em 2012. Em 2009 e 2010, a taxa de reinternação foi de 0%, e em 2011 e 2012, 3,44% e 1%, respectivamente. Conclusão: de acordo com este estudo, a utilização do bloqueio dos nervos femoral e ciático após a ATJ permitiu a redução significativa da PH. .

[Negative symptoms in schizophrenia: new pharmacological approaches]. / Symptômes négatifs de la schizophrénie: nouvelles approches pharmacologiques.

The management of negative symptoms appears to be a major challenge because of functional disability induced by these symptoms and their relative resistance to treatments currently on the market. The aim of this article is to review new approaches that may enable optimal management of these symptoms. First, we describe the methodological difficulties that hindered the development and evaluation of specific treatment, and objectives currently defined to enable the development of new pharmacological approaches. Then we present the monotherapy and adjuvant therapies that have been assessed, including first and second generation antipsychotics, psychostimulants, antidepressants, cholinergic and glutamatergic agents, the oxytocin, hormones and more invasive therapies such as transcranial magnetic stimulation (rTMS) and electroconvulsive therapy (ECT). Other molecules are under development and evaluation such alpha-7 nicotinic receptor agonists.

Estimativa da área e capacidade de retenção foliar de calda em citros / Citrus leaves area determination and its spray retention capacity

O objetivo deste trabalho foi determinar a capacidade de retenção de calda pelas folhas de citros e comparar métodos alternativos de estimativa de área foliar com o método padrão do integrador eletrônico de imagem. Os métodos alternativos foram o do espelhamento em papel e da digitalização e análise da imagem. A capacidade de retenção da calda foi avaliada com caldas acaricidas com o produto cyhexatin (Sipcatin 500 SC), acrescido dos tratamentos: combinação de dois adjuvantes (óleo mineral - Assist e óleo vegetal - Veget'Oil) e duas concentrações (10 e 15 mL de adjuvante L-1 de calda). Os métodos de estimativa da área foliar avaliados não diferem entre si. A retenção máxima de líquidos pela folha ocorreu quando utilizou-se óleo vegetal na calda aplicada.

This work was done to determine the maximum amount of liquid that the citrus leaves can hold back and compare alternative methods for estimating leaf area with the standard method of integrating electronic image. The alternative methods were leaf mirroring on paper and leaf digitalization and imagine analyzes. The spray retention capacity was evaluated with mitecide sprayed with cyhexatin (Sipcatin 500 CS) plus the treatments: combination of two adjuvants (mineral oil - Assist and vegetable oil - Veget'Oil) and two concentrations (10 and 15 mL of adjuvant L-1). The methods for estimating leaf area assessed do not differ between them. The maximum retention of liquids for the leaf occurred when vegetable oil in the application was used.

Avaliação do pigmento de Lawsonia inermis (henna) como carreadorde antígenos inoculados por via transcutânea em camundongos / Evaluation of Lawsonia inermis (henna) pigment as a carrier of antigens inoculatedby transcutaneous immunization pigment in mice

Objetivos: Avaliar o papel do pigmento de Lawsonia inermis (henna) como carreador de antígenos em esquema de vacinação transcutânea em camundongos.Métodos: Camundongos foram imunizados por via transcutânea na pele do abdômen e na pele da orelha com antígeno bruto de Paracoccidioides brasiliensis e com albumina sérica bovina nas concentrações de 1, 10 e 50 mg/mL, por três vezes em intervalos de uma semana, na presença ou ausência de pigmentos de L. inermis. Uma semana após a última imunização, foram avaliadas a presença de anticorpos anti-antígenos no soro, das citocinas interleucina-4 e interferon-? e de óxido nítrico em sobrenadante de cultura.Resultados: Não foram detectados anticorpos específicos anti-antígenos de P.brasiliensis ou albumina sérica bovina no soro. No foram encontradas diferenças significativas na produção de óxido nítrico e nos níveis de interleucina-4 e interferon-? em sobrenadantes de cultura celular.Conclusões: As vacinações transcutâneas com antígeno bruto de P. brasiliensis e albumina sérica bovina em suspensão de pigmento de L. inermis não produziram resposta antigênica detectável em camundongos.

Aims: To evaluate the role of pigment Lawsonia inermis (henna) as a carrier of antigens in transcutaneous vaccination in mice.Methods: Mice were immunized transcutaneously into the skin of the abdomen and the ear?s skin with crude antigen of Paracoccidioides brasiliensis and with bovine serum albumin at concentrations of 1, 10 and 50 mg/mL, three times at one week intervals in the presence or absence of pigments L. inermis. One week after last immunization, the animals were evaluated for the presence of serum antibodies, interleucin-4 and interferon-g cytokines, and nitric oxide in culture supernatants.Results: No specific antibodies were detected to P. brasiliensis or bovine serum albumin antigens. There were no significant differences in the production of nitric oxide, interleucin-4 and interferon-g in supernatants of cell culture.Conclusions: Transcutaneous immunization with crude antigen of P. brasiliensis or bovine serum albumin suspended in pigment of L. inermis produced no detectable antigenic response in mice.

Terapia adjuvante pós tratamento cirúrgico no carcinoma renal: revisão sistemática da literatura com meta-análise / Adjuvant therapy after surgical treatment in renal carcinoma: systematic review of the literature with meta-analysis

Pacientes com câncer renal localmente avançado são de alto risco para recidiva após ressecção cirúrgica com intuito curativo. Muitos estudos têm sido realizados na tentativa de se descobrir alguma intervenção adjuvante capaz de reduzir este risco. No entanto, até o momento não foi observado nenhum benefício clínico nas intervenções avaliadas nos estudos. O objetivo desta revisão sistemática foi avaliar o exato papel da terapia adjuvante nos pacientes com câncer renal localmente avançado após cirurgia. Foram selecionados estudos clínicos randomizados que comparavam terapia adjuvante (quimioterapia, vacinas, imunoterapia, bioquimioterapia, hormonioterapia) versus nenhum tratamento ativo após cirurgia em pacientes com câncer renal. Os desfechos clínicos avaliados foram sobrevida global (SG), sobrevida livre de doença (SLD) e toxicidades severas. A análise dos dados extraídos foi realizada no programa estatístico Review Manager 5.0 (RevMan 5; Cochrane Collaboration Software). As diferentes estratégias de tratamento adjuvante foram avaliadas em conjunto e separadamente. Dez estudos (2609 pacientes) foram incluídos. Terapia adjuvante não mostrou benefício em termos de SG (HR 1.07; IC95% 0.89 a 1.28; P = 0.48 I2= 0%) ou SLD (HR 0,96; IC95% 0.83 a 1.10; P =0.52 I2= 36%) quando comparado a nenhum tratamento adjuvante. Nenhuma análise de subgrupo (imunoterapia,vacinas, bioquimioterapia) atingiu resultado relevante. A avaliação de toxicidades mostrou uma frequencia significativamente maior de eventos adversos graves no grupo tratado (OR 73.86; IC 95% 28,32 a 192,62; P < 0,00001 I2 = 37%). O resultado final da análise não forneceu nenhum suporte para a hipótese de que os agentes estudados forneçam qualquer benefício clínico para pacientes com câncer renal no contexto adjuvante, além de aumentarem o risco de efeitos adversos graves.

Many adjuvant trials have been undertaken in an attempt to reduce the risk of recurrence among patients who undergo surgical resection for locally advanced renal cancer. However, no clear benefit has been identified to date. This systematic review was conducted to examine the exact role of adjuvant therapy in renal cancer setting. Randomized controlled trials were searched comparing adjuvant therapy (chemotherapy, vaccine, immunotherapy, biochemotherapy, hormone therapy) versus no active treatment after surgery among renal cell cancer patients. Clinical outcomes were overall survival (OS), disease-free survival (DFS), and severe toxicities. The extracted data was performed using the statistical software Review Manager 5.0 (RevMan 5; Cochrane Collaboration Software).Different strategies of adjuvant treatment were evaluated together and separately. Ten studies (2,609 patients) were included. Adjuvant therapy provided no benefits in terms of OS (HR 1.07; 95%CI 0.89 to 1.28; P = 0.48 I2 = 0%) or DFS (HR 0,96; CI 95% 0.83 to 1.10; P =0.52 I2 = 36%) when compared to no treatment. No subgroup analysis (immunotherapy, vaccines, biochemotherapy) had relevant results. Toxicity evaluation depicted a significantly higher frequency of serious adverse events in the adjuvant group(OR 73.86; CI 95% 28,32to 192,62; P < 0,00001 I2 = 37%).The result of the analysis provided no support for the hypothesis that the agents studied provide any clinical benefit for renal cancer patients in the adjuvant setting, in addition to increasing the risk of serious adverse events.

Treatment of common warts with the immune stimulant Propionium bacterium parvum / Tratamento das verrugas vulgares com o imunoestimulante Propionium bacterium parvum

BACKGROUND: Warts are epithelial proliferations in the skin and mucous membrane caused by various types of HPV. They can decrease spontaneously or increase in size and number according to the patient's immune status. The Propionium bacterium parvum is a strong immune stimulant and immune modulator and has important effects in the immune system and it is able to produce antibodies in the skin. OBJECTIVE: To show the efficacy of the Propionium bacterium parvum in saline solution in the treatment of skin warts. METHODS: A randomized double-blind study. Twenty patients with multiple warts were divided into two groups: one received 0,1ml intradermal injection of placebo solution in just one of the warts and the other received 0,1 ml of saline solution of Propionium bacterium parvum, one dose a month, for 3 to 5 months. RESULTS: Among the 20 patients who participated in the study, ten received the placebo and ten received the saline solution with Propionium bacterium parvum. In 9 patients treated with the Propionium bacterium parvum solution the warts disappeared without scars and in 1 patient it decreased in size. In 9 patients who received the placebo no change to the warts was observed and in 1 it decreased in size. CONCLUSIONS: The immune modulator and immune stimulant Propionium bacterium parvum produced antibodies in the skin which destroyed the warts without scars, with statistically significant results (P<0,001), and cured 90 % of the patients. We suggest the use of the immune stimulant in the treatment of warts.

FUNDAMENTOS: Verrugas são proliferações epiteliais na pele e mucosas causadas por diversos tipos de HPV. Elas podem involuir espontaneameme ou aumentar em número e tamanho de acordo com estado imunitário do paciente. O Propionium bacterium parvum é urn potente imunoestimulador e imunomodulador e tem efeitos importantes no sistema imune e é capaz de produzir anticorpos na pele. OBJETIVO: Mostrar a eficácia do Propionium bacterium parvum diluído em solução salina no tratamento de verrugas cutâneas. MÊTODOS: Estudo duplo-cego randomizado. Vinte pacientes com verrugas múltiplas foram divididos em dois grupos, um recebeu aplicação intradérmica do placebo em uma (1) única verruga e o outro da solução salina com Propionium bacterium parvum, uma dose por mês por 3 a 5 meses. RESULTADOS: Dos 20 pacientes do estudo, dez receberam placebo e 10 de solução salina com Propionium bacterium parvum. Dos pacientes tratados com Propionium bacterium parvum nove (9) foram curados e um teve diminuição das lesões. Do grupo do placebo nove (9) não apresentaram alterações e 1 (um) apresentou diminuição das lesões. CONCLUSÔES: O imunomodulador e imunoestimulador Propionium bacterium parvum produz anticorpos na pele que destroem as verrugas sem cicatrizes e mostrou uma significância de P<0,001, com cura de 90% dos pacientes submetidos à terapia. Sugerimos a utilização de imunoestimulante para o tratamento de verruga vulgar.