Comparison of in vitro, in vivo, and in silico bioavailability results of different prednisone tablet formulations to assess the feasibility of possible biowaiver / Comparación de los resultados de biodisponibilidad in vitro, in vivo e in silico de diferentes formulaciones de comprimidos de prednisona para evaluar la viabilidad de una posible bioexención

Introducción: Los productos orales sólidos de liberación inmediata que contienen fármacos muy solubles y perme-ables son candidatos para el proceso de bioexención. Este trabajo tiene como objetivo comparar datos in vitro, in silico e in vivo para establecer si las formulaciones de comprimidos orales de prednisona publicadas anteriormente son candidatas a la bioexención. Método: Para lograr este objetivo se realizaron estudios de permeación en células Caco-2. Se aplicó un estudio de bioequivalencia previo entre la formulación de prueba y el medicamento de referencia en una evaluación in silicoutilizando Gastroplus® para evaluar la bioequivalencia de otras dos formulaciones propuestas anteriormente. Resultados: El coeficiente de permeabilidad aparente para prednisona presentó un valor de 3,69 x 10-5 cm/s en 180 minutos. El estudio de bioequivalencia muestra que el producto probado y de referencia era equivalente. Las simulaciones in silicopredijeron con éxito la farmacocinética de las formulaciones probadas y las otras dos, ya que fueron validadas con el estudioin vivo. Ambos exhiben los mismos perfiles de concentración plasmática frente a tiempo. Conclusiones: A través de los resultadosin silico, es posible inferir que las otras dos formulaciones ensayadas pueden ser bioequivalentes respecto al producto de referencia. Este resultado puede ser útil en la solicitud de bio-exenciones. Para reducir los costos y el uso de seres humanos en los estudios de bioequivalencia, este enfoque podría ser una forma esencial de trabajar en la industria farmacéutica. (AU)

Introduction: The immediate-release solid oral products containing very soluble and permeable drugs are candidates for the biowaiver process. This work aims to compare in vitro, in silico, and in vivo data to establish if previously published prednisone oral tablet formulations are biowaiver candidates. Method: To achieve this goal, permeation studies were conducted on Caco-2 cells. A previous bioequivalence study between the test and the reference drug product was applied on an in silico evaluation using Gastroplus® to assess the bioequivalence of two other previously proposed formulations. Results: The apparent permeability coefficient for prednisone presented a value of 3.69 x 10-5 cm/s in 180 minutes. The bioequivalence study shows that the tested and reference product was equivalent. The in silico simulations successfully predicted the pharmacokinetics of the tested and the other two formulations since they were validated with the in vivo study. Both exhibit the same plasma concentration vs. time profiles. Conclusions: Through the in silico results, it is possible to infer that the other two formulations tested may be bioequivalent concerning the reference product. This result may be helpful in biowaiver requesting. Toward to reduce costs and the use of human beings in bioequivalence studies, this approach could be an essential way to work in the pharmaceutical industry. (AU)

Estudio de bioequivalencia in vitro de comprimidos de liberación inmediata de metformina de 850 mg comercializados en Bolivia / In vitro bioequivalence study of immediate release tablets of 850 mg of metformin marketed in Bolivia

INTRODUCCIÓN: los estudios de bioequivalencia demuestran la equivalencia en la calidad biofarmacéutica entre el producto farmacéutico multifuente y el medicamento de referencia, permitiendo el establecimiento de puentes entre las pruebas preclínicas y los ensayos clínicos asociados con el medicamento de referencia. La Metformina clorhidrato es el fármaco de primera elección para el tratamiento de la diabetes mellitus II y pertenece a la clase 3 del sistema de clasificación biofarmacéutica. OBJETIVO: establecer mediante pruebas de disolución in vitro, si 4 productos farmacéuticos multifuentes de liberación inmediata, de administración peroral, con Metformina clorhidrato, comercializados en Bolivia son bioequivalentes en relación con el producto de referencia, a través de un diseño experimental, con significancia estadística. MÉTODO: Se elaboraron perfiles de disolución de cada producto, tomando en cuenta las condiciones del método del ensayo de disolución establecido en la monografía Metformina, tabletas de la USP 39, considerando seis tiempos de muestreo. Se realizó el análisis cinético de los datos de porcentaje disuelto acumulado de los perfiles de disolución versus el tiempo. Se empleó el método de modelo independiente para comparar los perfiles de disolución de los productos a través del cálculo de los factores de diferencia (f1) y de similitud (f2) recomendados para estudios de bioexención por la Organización Mundial de la Salud. RESULTADOS: todos los productos tomados en cuenta en la investigación cumplieron satisfactoriamente los análisis de Control de Calidad. Los resultados del estudio de Bioequivalencia mostraron que existen diferencias estadísticamente significativas entre los productos del estudio. CONCLUSIÓN: en este estudio no se demostró la Bioequivalencia in vitro de los productos B, C, D y E con relación al producto de referencia A, con base en pruebas de disolución in vitro.

INTRODUCTION: bioequivalence studies demonstrate the equivalence in biopharmaceutical quality between the multi-source pharmaceutical product and the reference medicine, allowing the establishment of bridges between preclinical tests and clinical trials associated with the reference medicine. Metformin hydrochloride is the drug of first choice for the diabetes mellitus II treatment and belongs to class 3 of the Biopharmaceutical Classification System. OBJECTIVE: establish by in vitro dissolution tests, whether 4 multisource pharmaceutical products of immediate release and peroral administration, with Metformin hydrochloride, marketed in Bolivia are bioequivalent in relation to the reference product, through an experimental design, with statistical significance. METHOD: dissolution profiles were prepared for each product, taking into account the conditions of the dissolution test method established in the Metformin, tablets monograph of USP 39, considering six sampling times. The kinetic analysis of the accumulated dissolved percentage data of the dissolution profiles versus time was performed. The independent model method was used to compare the dissolution profiles of the products by calculating the difference factor (f1) and similarity factor (f2) recommended for Biowaiver studies, by the World Health Organization. RESULTS: All the products taken into account in the investigation, satisfactorily fulfilled the Quality Control analysis. The results of the Bioequivalence study showed that there are statistically significant differences between the products of the study. CONCLUSION: In this study the in vitro bioequivalence of the products B, C, D and E in relation to the reference product A was not demonstrated, based on in vitro dissolution tests.

Bioequivalencia de medicamentos in vivo e in vitro (Bioexención) / Bioequivalence of drugs in vivo and in vitro (Biowaiver)

El desarrollo de los medicamentos químicos de los últimos 50 años ha permitido la obtención de notables mejoras en la salud humana. La calidad, seguridad y eficacia así como las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), y las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL), son exigencias implantadas en la industria farmacéutica en la mayoría de los países. La aparición y desarrollo de las especialidades farmacéuticas genéricas en los últimos 35 años ha acompañado al desarrollo de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo e in vitro (Bioexención). Se revisa los avances en estudios de Bioequivalencia en el Perú y los requisitos de la Ley de medicamentos aprobada en 2009. Los estudios de Bioequivalencia principalmente farmacocinéticos constituyen el estándar para que los organismos regulatorios en materia farmacéutica asuman la equivalencia terapéutica. Esta a su vez es un criterio aceptado para asumir intercambiabilidad del medicamento. En este artículo se revisan las definiciones, los diferentes tipos de diseños empleados en los estudios de Bioequivalencia, sus requisitos principales así como los criterios de aceptabilidad y rechazo de los resultados de los estudios de Bioequivalencia. Se hace especial mención a la posición de la OMS, la FDA y EMEA en los últimos años. Se describe la Clasificación Biofarmacéutica (SCB), que considera cuatro grupos y su aplicación para la bioexencin, bajo los criterios de la FDA y de la OMS.

In the last 50 years the development of the chemical medicines has allowed to achieve remarkable improvements in human health care. In many countries the pharmaceutical industry regulations on quality, safety and effectiveness as well as Good Manufacturing Practices (GMP) and Good Laboratory Practices (GLP) are mandatory requirements. Generic pharmaceutical products have been developed in the last 35 years, along with studies of bioavailability, bioequivalence in vivo and in vitro (Biowaiver). In this article the progress in Bioequivalence studies in Peru will be reviewed as well as the requirements of the Medicines Act adopted in 2009. The pharmacokinetic Bioequivalence is the standard for pharmaceutical regulatory agencies; in this way they are able to establish pharmaceutical therapeutic equivalence and this is an accepted criteria for the medication interchangeability. The most important requirements of acceptability and rejection of the results of the studies of Bioequivalence are reviewed in this article, as well as the criteria and the definitions related to them and the different programs designed for these studies. In this article we review definition, different study designs used bioequivalence, their requirements and the criteria of acceptability and rejection of the results bioequivalence studies. The position of the WHO, the FDA and EMEA in the last few years has a special reference in the article. The Biopharmaceutics Classification System (BCS), that consider four groups and their application to biowaiver, under the criteria of FDA and WHO is reviewed.

Estudio comparativo de la liberación in vitro de metformina, a partir de dos productos multifuente de liberación inmediata, comercializados en Colombia / Comparative study for in vitro release of metformin of two immediate-release multisource products, marketed in Colombia

El presente estudio se realizó con el objetivo de establecer mediante pruebas de disolución in vitro, si dos formas farmacéuticas multifuente de liberación inmediata, de administración peroral con metformina como principio activo, son equivalentes en relación con su producto de referencia. Los datos de porcentaje de disolución obtenidos en tres niveles de pH (1,2; 4,5 y 6,8) y en dos equipos de disolución diferentes, se analizaron mediante el método de modelo independiente para comparar los perfiles de disolución de los productos a través del cálculo de los factores de diferencia (f1) y de similitud (f2), según las recomendaciones de la Food and Drug Administration (FDA). Para evaluar la cinética de liberación del fármaco, se aplicaron tres modelos matemáticos (ecuación de orden cero, de primer orden e Higuchi); además, para la comparación de los productos se aplicó un método basado en análisis multivariado para un diseño de medidas repetidas. Los resultados mostraron que existen diferencias estadísticamente significativas entre los productos, razón por la cual en este estudio no se demostró la equivalencia de los productos B y C con relación al producto A, con base en pruebas de disolución in vitro.

The objective of the study was to determine the equivalence of two multisource drug products of metformin tablets using in vitro testing. The in vitro dissolution profiles were done in phosphate buffer (pH 6.8), acetate buffer (pH 4.5), hydrochloric acid (pH 1.2) and two dissolution apparatus were used. Multivariate analysis for repeated measures design was employed to compare the percentage dissolved of the drug products. According to Food and Drug Administration (FDA) guidance for dissolution data equivalence, model independent approach was applied. This involves the use of difference factor (f1) and similarity factor (f2). The drug release from drug products was analyzed by various mathematical models such as zero order, firs order and Higuchi. The results showed that there were significant differences between the drug products, and for this reason it was not possible to demonstrate equivalence based in vitro assays.

Estudios de bioexención (in vitro) para establecer equivalencia de medicamentos / Biowaiver studies (in vitro) to establish equivalence of drugs

En el presente trabajo se hace un análisis de los conceptos, normativas y propuestas sobre la equivalencia terapéutica de medicamentos similares con respecto a los innovadores, desde una perspectiva internacional y nacional, explicando las bases científicas de los estudios de bioexención in vitro para determinar la intercambiabilidad de aquellos medicamentos similares provenientes de diferentes fuentes que se han liberado de los estudios de bioequivalencia (in vivo). Además, se presentan algunos resultados de estudios de test de disolución para dar a conocer la metodología usada en la bioexención y se detallan los requisitos para aprobar un Centro de Bioequivalencia in vitro.

In this review, the concepts, guidelines and proposals regarding the determination of therapeutic equivalence of similar drug products are analyzed from a national and international point of view. The scientific background of the in vitro biowaiver studies that may result in the interchange ability of multisource drug product that have been waived from the demonstration of in vivo bioequivalence studies is also explained. In order to explain the methods in biowaiver studies, results of dissolution kinetics are shown as well as the requirements to approve an in vitro biopharmaceutic center.

Importancia y fundamentación del sistema de clasificación biofarmacéutico, como base de la exención de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo / The biopharmaceutic drug classification, the theoretical basis and its importance in the biowaiver studies

El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB), publicado por Gordon Amidon y cols. en 1995, se basa en un sólido fundamento científico para clasificar un fármaco considerando los parámetros de solubilidad y permeabilidad, factores estrechamente relacionados con el proceso de absorción, y plantea como objetivo, la posibilidad de establecer correlaciones in vitro-in vivo que permitan sustituir los ensayos realizados en humanos por ensayos de disolución in vitro, de acuerdo con la clasificación obtenida para el fármaco. Actualmente la aplicación del SCB está enfocada a los estudios de bioequivalencia para demostrar intercambio de medicamentos, presentados en forma sólida de liberación inmediata, de administración peroral y al aseguramiento de que los cambios realizados durante el escalonamiento o en las formulaciones o procesos de éstos, una vez aprobados, no tengan incidencia en su comportamiento in vivo. La proyección de la aplicación del SCB se está dando hacia su implantación como herramienta en el desarrollo de nuevos fármacos, en el diseño y desarrollo de medicamentos y en la posibilidad de bioexenciones para los sistemas de liberación controlada.

The Biopharmaceutics Classification System (BCS), published in 1995 by Gordon Amidon and coworkers, is proposed based on recognizing the underlying process that is controlling the drug absorption rate and extent, namely, drug solubility and intestinal membrane permeability, classifying a drug according to this. Its objective is the possibility to set standards for in vitro drug dissolution testing methodology which will correlate with the in vivo process, avoiding human studies. The BCS can be used to classify drugs and set standards for scale-up and post-approval changes to show that the efficacy has not been altered, as well as standards for in vitro/in vivo correlation for bioequivalence studies, for solid oral immediate release products. About this, exists discusses for further potential applications of the BCS in the development of new drugs and drug products and in the possibility of biowaivers for controlled-release products.