Brain-derived neurotrophic factor interplay with oxidative stress: neuropathology approach in potential biomarker of Alzheimer's disease / Interação do fator neurotrófico encefálico com o estresse oxidativo: abordagem neuropatológica a um potencial biomarcador da doença de Alzheimer

ABSTRACT The aging population poses a serious challenge concerning an increased prevalence of Alzheimer's disease (AD) and its impact on global burden, morbidity, and mortality. Oxidative stress, as a molecular hallmark that causes susceptibility in AD, interplays to other AD-related neuropathology cascades and decreases the expression of central and circulation brain-derived neurotrophic factor (BDNF), an essential neurotrophin that serves as nerve development and survival, and synaptic plasticity in AD. By its significant correlation with the molecular and clinical progression of AD, BDNF can potentially be used as an objectively accurate biomarker for AD diagnosis and progressivity follow-up in future clinical practice. This comprehensive review highlights the oxidative stress interplay with BDNF in AD neuropathology and its potential use as an AD biomarker.

RESUMO O envelhecimento da população representa um sério desafio no que diz respeito ao aumento da prevalência da doença de Alzheimer (DA) e o seu impacto na carga, morbidade e mortalidade globais. O estresse oxidativo, como uma marca molecular que causa suscetibilidade na DA, interage com outras cascatas de neuropatologia relacionadas à DA e diminui a expressão do fator neurotrófico encefálico (brain-derived neurotrophic factor - BDNF), uma neurotrofina essencial que serve como desenvolvimento e sobrevivência nervosa, e plasticidade sináptica na DA. Pela sua correlação significativa com a progressão molecular e clínica da DA, o BDNF pode potencialmente ser usado como um biomarcador objetivamente preciso para o diagnóstico da DA e acompanhamento da progressividade na prática clínica futura. Esta revisão abrangente destacou a interação do estresse oxidativo com o BDNF na neuropatologia da DA e seu uso potencial como biomarcador da DA.

Effect of providing purple sweet potato water extract on tumor necrosis factor-α levels, protein 53 expression, glial fibrillary acidic protein expression, brain-derived neurotrophic factor levels, and spatial working memory in rats with d-galactose induction / Efeito do extrato de água de batata doce roxo no fator de necrose tumoral níveis alfa, na expressão da proteína 53, na expressão de proteína ácida fibrilar glial, nos níveis de fator neurotrófico cerebral e na memória espacial em ratos com indução de d-galactose

ABSTRACT. Alzheimer's dementia (AD) is a neurodegenerative disease. The mechanism of oxidative stress in AD is due to amyloid beta (Aβ) protein that aggregates to form plaques, which further triggers chronic inflammation and neuronal apoptosis. Purple sweet potato extract with the main content of anthocyanins is a potential antioxidant with a direct target on the amyloid cascade hypothesis. Objective: The research objective was to determine the role of purple sweet potato water extract as an antioxidant and anti-inflammatory in preventing apoptosis in order to provide a neuroprotective effect in d-galactose-induced rats. Methods: A total of 100 male Wistar rats with randomized posttest-only control group design that met the eligibility criteria were included in this study. The treatment group was given 200 mg/kg BW/day of purple sweet potato water extract on days 1-70. d-galactose induction was administered in the treatment and control groups on days 15-70. Results: The independent t-test showed that the mean tumor necrosis factor-α (TNF-α) levels in the treatment group (735.36±139.74) was significantly lower than that in the control group (896.77±152.52). The p53 and glial fibrillary acidic protein (GFAP) expressions of astrocyte cells in the treatment group were significantly lower than that in the control group. The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in the treatment group (498.13±121.47) were higher than that in the control (391.93±140.28), and there was a significant increase in spatial working memory in the treatment group (72.01±10.22) than the control (59.77±11.87). Conclusions: The neuroprotective effect of purple sweet potato extract is due to d-galactose induction resulting from decrease in TNF-α levels, p53 expression, and GFAP expression and increase in BDNF levels and spatial working memory.

RESUMO. A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa. O mecanismo de estresse oxidativo na DA ocorre devido à proteína beta amilóide que se agrega para formar placas que desencadeiam inflamação crônica e apoptose neuronal. O extrato de batata-doce roxa composto principalmente por antocianinas é um potencial antioxidante com efeito direto sobre a hipótese da cascata amilóide. Objetivo: O objetivo da pesquisa foi determinar o papel do extrato aquoso de batata-doce roxa como antioxidante e anti-inflamatório na prevenção da apoptose, para proporcionar um efeito neuroprotetor em ratos induzidos por D-galactose. Métodos: Grupo controle randomizado pós-teste com 100 ratos Wistar machos que preencheram os critérios de elegibilidade. O grupo de tratamento recebeu 200mg/kg de peso corporal/dia de extrato aquoso de batata-doce roxa nos dias 1-70. A indução de D-galactose foi testada nos grupos de tratamento e controle nos dias 15-70. Resultados: O teste t independente mostrou que a média dos níveis de TNF-α no grupo de tratamento (735,36±139,74) foi significativamente menor do que no grupo controle (896,77±152,52). A expressão de p53 e a expressão de GFAP de células de astrócitos foram significativamente menores no grupo de tratamento do que no grupo controle. Os níveis de BDNF no grupo de tratamento (498,13±121,47) foram maiores que no grupo controle (391,93±140,28) e houve um aumento significativo da memória de trabalho espacial no grupo de tratamento (72,01±10,22) em relação ao controle (59,77±11,87). Conclusões: O efeito neuroprotetor do extrato de batata-doce roxa é devido à indução de D-galactose pela diminuição dos níveis de TNF-α, expressão de p53 e expressão de GFAP, aumentando assim os níveis de BDNF e memória espacial.

Effects of aerobic physical exercise on neuroplasticity after stroke: systematic review / Efeitos do exercício físico aeróbico na neuroplasticidade após o acidente vascular cerebral: revisão sistemática de literatura

ABSTRACT Background: Stroke is among the leading causes of death and disability worldwide. Interventions for stroke rehabilitation aim to minimize sequelae, promote individuals' independence and potentially recover functional damage. The role of aerobic exercise as a facilitator of post-stroke neuroplasticity in humans is still questionable. Objective: To investigate the impact of aerobic exercise on neuroplasticity in patients with stroke sequelae. Methods: A systematic review of randomized clinical trials and crossover studies was performed, with searches for human studies in the following databases: PUBMED, EMBASE, LILACS and PeDRO, only in English, following the PRISMA protocol. The keywords used for selecting articles were defined based on the PICO strategy. Results: This systematic review evaluated the impacts of aerobic exercise on neuroplasticity through assessment of neural networks and neuronal excitability, neurotrophic factors, or cognitive and functional assessment. Studies that evaluated the effects of aerobic exercise on neuroplasticity after stroke measured through functional resonance (fMRI) or cortical excitability have shown divergent results, but aerobic exercise potentially can modify the neural network, as measured through fMRI. Additionally, aerobic exercise combined with cognitive training improves certain cognitive domains linked to motor learning. Studies that involved analysis of neurotrophic factors to assess neuroplasticity had conflicting results. Conclusions: Physical exercise is a therapeutic intervention in rehabilitation programs that, beyond the known benefits relating to physical conditioning, functionality, mood and cardiovascular health, may also potentiate the neuroplasticity process. Neuroplasticity responses seem more robust in moderate to high-intensity exercise training programs, but dose-response heterogeneity and non-uniform neuroplasticity assessments limit generalizability.

RESUMO Antecedentes: O acidente vascular cerebral (AVC) é a segunda causa principal de morte no mundo. Intervenções para reabilitação dos pacientes com AVC visam minimizar sequelas, promover sua independência e potencialmente recuperar danos funcionais. O papel do exercício aeróbico como facilitador da neuroplasticidade pós-AVC em humanos ainda é questionável. Objetivo: Investigar o impacto do exercício aeróbico na neuroplasticidade em pacientes com sequelas de AVC. Métodos: Foi realizada revisão sistemática de literatura, pesquisando nas seguintes bases de dados: PUBMED, EMBASE, LILACS e PeDRO. Foram selecionados trabalhos em língua inglesa, realizados apenas com humanos, seguindo o protocolo PRISMA. As palavras-chave utilizadas para a seleção de artigos foram definidas com base na estratégia PICO. Resultados: Esta revisão sistemática avaliou os impactos do exercício aeróbico na neuroplasticidade através da avaliação das redes neurais e da excitabilidade neuronal, por meio de fatores neurotróficos, por meio da avaliação cognitiva e funcional. Estudos que avaliaram os efeitos do exercício aeróbico sobre neuroplasticidade após o AVC medido através de ressonância funcional ou excitabilidade cortical, são controversos, mas há dados sugerindo uma modificação da rede neural na ressonância funcional após o exercício aeróbico. Há evidências de que, associar exercício aeróbico com treinamento cognitivo melhora certos domínios cognitivos ligados à aprendizagem motora. Estudos que envolveram a análise de fatores neurotróficos, como avaliação da neuroplasticidade, tiveram resultados conflitantes. Conclusões: Exercício aeróbico é uma intervenção terapêutica em programas de reabilitação, pois, além de proporcionar os benefícios no condicionamento físico, funcionalidade, humor e saúde cardiovascular, pode potencializar a neuroplasticidade.

Tropomyosin receptor kinase B-mediated signaling in integration of neuropathic pain and obesity in diabetic polyneuropathy / Sinalização mediada pelo receptor de tropomiosina quinase tipo B na integração de dor neuropática e obesidade na polineuropatia diabética

ABSTRACT Objective: To assess the quantitative serum levels of tropomyosin receptor kinase receptor B, and to estimate its association with serum concentration of brain-derived neurotrophic factor and obesity in patients with painful and painless forms of diabetic polyneuropathy. Methods: We examined 70 patients with diabetic polyneuropathy with confirming peripheral nerve dysfunction by electroneuromyography and measuring of serum levels tropomyosin receptor kinase receptor B and brain-derived neurotrophic factor by enzyme immunoassay. Diabetic polyneuropathy was diagnosed using the modified Toronto Consensus (2011) criteria, while neuropathic pain was assessed using an 11-point Numerical Pain Rating Scale. The patients were divided into two groups according to presence or absence of neuropathic pain. Control Group consisted of 14 healthy persons. Results: The serum levels of tropomyosin receptor kinase receptor B and brain-derived neurotrophic factor in patients with diabetic polyneuropathy are significantly higher than healthy controls (p=0.000). Hyperexpression of brain-derived neurotrophic factor in serum was associated with painful form of diabetic polyneuropathy (R=0.392, p=0.012) and obesity (R=0.412, p=0.001). On the contrary high concentration of tropomyosin receptor kinase receptor B in serum associated with painless diabetic polyneuropathy by Pain DETECT (R=-0.354, p=0.015), low body weight (R=-0.354, p=0.015) and severe demyelization of nerve fibers (R=-0.574, p=0.001), indicated "non-working" receptor detected in serum. Conclusion: Tropomyosin receptor kinase receptor B signaling is involved in the modulation of neuropathic pain and obesity in diabetic polyneuropathy.

RESUMO Objetivo: Avaliar os níveis séricos quantitativos do receptor da tropomiosina quinase B, e estimar sua associação com os níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro e a obesidade, em pacientes com formas dolorosas e indolores de polineuropatia. Métodos: Examinamos 70 pacientes com polineuropatia diabética, com disfunção de nervo periférico confirmada por eletroneuromiografia e medida de níveis séricos do receptor da tropomiosina quinase B e do fator neurotrófico derivado do cérebro, por imunoensaio enzimático. Polineuropatia diabética foi diagnosticada através dos critérios modificados do Consenso de Toronto (2011), e a dor neuropática foi avaliada pela escala Numerical Pain Rating com 11 pontos. Os pacientes foram divididos em dois grupos, conforme presença ou ausência de dor neuropática. O Grupo Controle tinha 14 indivíduos saudáveis. Resultados: Os níveis séricos do receptor da tropomiosina quinase B e do fator neurotrófico derivado do cérebro em pacientes com polineuropatia diabética são significativamente mais elevados do que controles saudáveis (p=0,000). Hiperexpresssão do fator neurotrófico derivado do cérebro no soro foi associada à forma dolorosa da polineuropatia diabética (R=0,392, p=0,012) e obesidade (R=0,412, p=0,001). Por outro lado, alta concentração sérica de receptor da tropomiosina quinase B, associada à polineuropatia diabética indolor por PainDETECT (R=-0,354, p=0,015), baixo peso corporal (R=-0,354, p=0,015) e grave desmielização de fibras nervosas (R=-0,574, p=0,001), indicaram receptor "não funcionante" detectado no soro. Conclusão: A sinalização do receptor da tropomiosina quinase B está envolvida na modulação da dor neuropática e obesidade na polineuropatia diabética.

Níveis Séricos do BDNF na Proteção Cardiovascular e em Resposta ao Exercício / Serum Levels of BDNF in Cardiovascular Protection and in Response to Exercise

Resumo As doenças cardiovasculares (DCV) são atualmente a maior causa de morte no Brasil e no mundo. Em 2016 as DCV foram responsáveis por mais de 17 milhões de mortes, representando 31% de todas as mortes em nível global. Mecanismos moleculares e genéticos podem estar envolvidos na proteção cardiovascular e devem ser considerados nas novas abordagens terapêuticas. Nesse sentido, recentes estudos têm relatado que o Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo (Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF) está reduzido em indivíduos predispostos a desenvolverem DCV, e que o treinamento físico aeróbio aumenta as quantidades de BDNF circulante. O BDNF é uma neurotrofina encontrada em altas concentrações no hipocampo e córtex cerebral, sendo considerada molécula-chave na manutenção da plasticidade sináptica e na sobrevivência das células neuronais. Além da plasticidade neuronal, BDNF também é importante na função vascular, promovendo angiogênese por meio da regulação por espécies reativas de oxigênio (ROS). Entretanto, uma variante do gene do BDNF em humanos, o polimorfismo Val66Met (substituição do aminoácido valina por uma metionina na posição 66 do códon), que ocorre em 20-30% da população caucasiana, pode afetar as concentrações de BDNF no plasma e sua atividade em todos os tecidos periféricos contendo receptores tirosina quinase B (TrkB), como o endotélio. De fato, recentemente observamos que o polimorfismo Val66Met prejudica a reatividade vascular e o BDNF circulante em resposta ao treinamento físico. Dessa forma, apresentaremos a seguir uma discussão sobre os níveis séricos de BDNF na proteção cardiovascular, a variante genética Val66Met na reatividade vascular e o efeito do exercício físico.

Abstract Cardiovascular disease (CVD) is currently the leading cause of death in Brazil and worldwide. In 2016, CVD accounted for more than 17 million deaths, representing 31% of all deaths globally. Molecular and genetic mechanisms may be involved in vascular protection and should be considered in new therapeutic approaches. In this sense, recent studies have reported that brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is reduced in individuals predisposed to develop CVD, and that aerobic physical training increases the amounts of circulating BDNF. BDNF is a neurotrophin found at high concentrations in the hippocampus and cerebral cortex and is considered a key molecule for the maintenance of synaptic plasticity and survival of neuronal cells. In addition to neuronal plasticity, BDNF is also important in vascular function, promoting angiogenesis through the regulation of reactive oxygen species (ROS). However, a variant of the BDNF gene in humans, the Val66Met polymorphism (substitution of the amino acid valine for a methionine at position 66 of the codon), occurring in 20-30% of the Caucasian population, may affect plasma BDNF concentrations and its activity in all peripheral tissues containing tyrosine kinase B receptors (TrkB), such as the endothelium. Thus, we will present a discussion about the role of serum BDNF levels in cardiovascular protection, Val66Met genetic variant in vascular reactivity and the effect of physical exercise.

Expressão de neurotrofinas e de seus receptores no osteossarcoma primário / Expression of neurotrophins and their receptors in primary osteosarcoma

RESUMO Objetivo: determinar a expressão de neurotrofinas e seus receptores tirosina quinases em pacientes com osteossarcoma (OS) e sua correlação com desfechos clínicos. Métodos: biópsias de tumores primários de pacientes com OS tratados em uma única instituição, consecutivamente, entre 2002 e 2015, foram analisados através de imuno-histoquímica para expressão de receptores de tirosina quinase A e B (TrKA e TrKB), fator de crescimento neural (NGF) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). De forma independente, dois patologistas classificaram os marcadores de imuno-histoquímica como negativos (negativos e focais fracos) ou positivos (moderado focal/difuso ou forte focal/difuso). Resultados: foram analisados dados de 19 pacientes (10 do sexo feminino e 9 do masculino) com mediana de idade de 12 anos (5 a 17,3 anos). Dos tumores, 83,3% estavam localizados em membros inferiores e 63,2% dos pacientes eram metastáticos ao diagnóstico. A sobrevida global em cinco anos foi de 55,3%. BDNF foi positivo em 16 pacientes (84%) e NGF em 14 pacientes (73%). TrKA e TrKB apresentaram coloração positiva em quatro (21,1%) e oito (42,1%) pacientes, respectivamente. A análise de sobrevida não demonstrou diferença significativa entre receptores TrK e neurotrofinas. Conclusão: amostras de OS primário expressam neurotrofinas e receptores TrK através de imuno-histoquímica. Estudos futuros podem auxiliar na identificação do papel das mesmas na patogênese do OS e determinar se há possível correlação prognóstica.

ABSTRACT Objective: to determine the expression of neurotrophins and their tyrosine-kinase receptors in patients with osteosarcoma (OS) and their correlation with clinical outcomes. Methods: we applied immunohistochemistry to biopsy specimens of patients consecutively treated for primary OS at a single institution between 2002 and 2015, analyzing them for expression receptors of tyrosine kinase A and B (TrKA and TrKB), neural growth factor (NGF) and brain derived neurotrophic factor (BDNF). Independently, two pathologists classified the immunohistochemical markers as negative (negative or weak focal) or positive (moderate focal/diffuse or strong focal/diffuse). Results: we analyzed data from 19 patients (10 females and 9 males), with median age of 12 years (5 to 17.3). Tumors' location were 83.3% in the lower limbs, and 63.2% of patients had metastases at diagnosis. Five-year overall survival was 55.3%. BDNF was positive in 16 patients (84%) and NGF in 14 (73%). TrKA and TrKB presented positive staining in four (21,1%) and eight (42,1%) patients, respectively. Survival analysis showed no significant difference between TrK receptors and neurotrophins. Conclusion: primary OS samples express neurotrophins and TrK receptors by immunohistochemistry. Future studies should explore their role in OS pathogenesis and determine their prognostic significance in larger cohorts.

The effect of CA1 administration of orexin-A on hippocampal expression of COX-2 and BDNF in a rat model of orofacial pain / O efeito da administração de CA1 de orexina-A na expressão hipocampal de COX-2 e BDNF em um modelo de dor orofacial em ratos

ABSTRACT The neuropeptide orexin-A and its receptors are widely distributed in both hippocampal circuitry and pain transmission pathways. Objective: Involvement of the CA1 orexin 1 receptor (OX1R) on the modulation of orofacial pain and pain-induced changes in hippocampal expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was investigated. Methods: Orofacial pain was induced by an intra-lip injection of capsaicin (100 μg). Reverse transcription polymerase chain reaction and immunoblot analysis were used to indicate changes in hippocampal BDNF and COX-2 expression, respectively. Results: Capsaicin induces a significant pain response, which is not affected by either orexin-A or SB-334867-A, an OX1R antagonist. However, an increased expression of COX-2 and decreased expression of BDNF was observed in the hippocampus of animals that received capsaicin or SB-334867-A (80 nM) plus capsaicin. Meanwhile, orexin-A (40 pM) attenuated the effects of capsaicin on the expression of COX-2 and BDNF. Conclusions: CA1 OX1R activation moderates capsaicin-induced neuronal inflammation and neurotrophic deficiency.

RESUMO O neuropeptídeo orexina-A e seus receptores estão amplamente distribuídos nos circuitos do hipocampo e nas vias de transmissão da dor. Objetivo: O envolvimento do receptor de orexina 1 CA1 (OX1R) na modulação da dor orofacial e alterações induzidas pela dor na expressão do hipocampo de ciclooxigenase-2 (COX-2) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foi investigado. Métodos: A dor orofacial foi induzida por injeção intra-labial de capsaicina (100 μg). A reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa e a análise de imunotransferência foram utilizadas para indicar alterações na expressão de BDNF e COX-2 no hipocampo, respectivamente. Resultados: A capsaicina induz uma resposta significativa à dor, que não é afetada pela orexina-A ou pelo SB-334867-A, um antagonista do OX1R. No entanto, uma expressão aumentada de COX-2 e uma expressão diminuída de BDNF foi observada no hipocampo de animais que receberam capsaicina ou SB-334867-A (80 nM) mais capsaicina. Enquanto isso, a orexina A (40 pM) atenuou os efeitos da capsaicina na expressão de COX-2 e BDNF. Conclusões: A ativação de CA1 OX1R modera a inflamação neuronal induzida por capsaicina e a deficiência neurotrófica.

Níveis dos hormônios do estresse no microambiente: influência sobre a ocorrência do tumor e modulação durante a carcinogênese quimicamente induzida em ratos / Stress hormones levels in the microenvironment: influence on tumor occurrence and modulation during chemically induced carcinogenesis in mice

Evidências mostram que os hormônios relacionados ao estresse podem influenciar a progressão do câncer, mas o papel destes mediadores sobre o processo de carcinogênese no microambiente tecidual, em condições naturais, é pouco compreendido. Neste estudo, nós utilizamos um modelo de carcinogênese bucal em ratos para testar a hipótese de que os níveis de hormônios relacionados ao estresse no microambiente tecidual em condições naturais (sem estresse) pré-indução carcinogênica influenciam a ocorrência e progressão do carcinoma espinocelular (CEC) de língua. Quarenta e oito ratos machos Wistar foram submetidos a uma biópsia de tecido lingual normal previamente à indução carcinogênica e os níveis teciduais de norepinefrina, corticosterona, ACTH e BDNF foram mensurados. Três semanas depois os animais foram tratados com o carcinógeno químico 4-nitroquinolina-1-óxido (4NQO) por 20 semanas e a ocorrência de CEC ou Leucoplasia (lesão precursora do CEC) na língua foi analisada microscopicamente. Níveis basais aumentados pré-carcinogênese de norepinefrina e BDNF e níveis reduzidos de corticosterona foram preditivos para ocorrência de CEC. Níveis basais elevados de norepinefrina foram associados à uma expressão reduzida de RNAm para CDKN2a-p16 nos CECs. Níveis teciduais de corticosterona e BDNF nas leucoplasias e corticosterona no CEC foram significativamente mais elevados em relação a mucosa normal pré-carcinogênese. Níveis elevados de norepinefrina no microambiente dos CECs foram associados a um maior volume e espessura do tumor. Da mesma forma, níveis elevados de norepinefrina, ACTH e BDNF no CEC foram associados a uma menor intensidade do infiltrado linfoplasmocitário subjacente ao tumor. Além disso, maior expressão de RNAm para IL6 no CEC foi correlacionada à níveis elevados de corticosterona pós-carcinogênese. Este estudo mostra as primeiras evidências in vivo de que os níveis basais de hormônios do estresse no microambiente do tecido normal podem ser preditivos para a incidência do câncer quimicamente induzido. Além disso, a ação do carcinógeno pode modular os níveis hormonais no microambiente tecidual e estes podem estar associados à progressão do tumor. Em suma, estes dados sugerem que a susceptibilidade ao início e progressão do carcinoma quimicamente induzido pode ser diretamente influenciada por diferenças individuais endócrinas no microambiente pré-carcinogênese(AU)

Evidence show that stress-related hormones may influence cancer progression, but their role in tissue microenvironment on the carcinogenesis is poorly understood. In this study, we have used an oral carcinogenesis model in rats to test the hypothesis that stressrelated hormones levels in the tissue microenvironment in natural conditions precarcinogenic induction could influence the oral squamous cell carcinoma (OSCC) occurrence and progression. Forty-eight male Wistar rats were underwent to a normal tongue tissue biopsy before carcinogenic induction and tissue levels of norepinephrine, corticosterone, ACTH and BDNF were measured. Three weeks later the animals were treated with chemical carcinogen 4-nitroquinoline-1-oxide (4NQO) for 20 weeks and the OSCC or oral leukoplakia (non-cancerous lesions) occurrence into tongue was evaluated. Increased concentrations of norepinephrine and BDNF, and reduced corticosterone levels in the pre-carcinogen microenvironment were predictive for OSCC occurrence. Increased pre-carcinogen norepinephrine concentrations were associated to a CDKN2a-p16 mRNA lower expression in OSCCs. Tissue levels of corticosterone and BDNF in oral leukoplakia and corticosterone in OSCC were significantly higher than pre-carcinogenesis normal mucosa. Increased norepinephrine concentrations in OSCC microenvironment were associated to a higher tumor volume and thickness. Likewise, increased levels of norepinephrine, ACTH and BDNF in OSCC were associated to a lesser intensity of the lymphoplasmocytic infiltrate underlying to tumor. Furthermore, IL6 mRNA enhanced expression was correlated to increased corticosterone levels postcarcinogenesis. This study shows the first in vivo evidence that pre-carcinogen stress hormones levels in the microenvironment of the normal tissue may be predictive for chemically induced cancer occurrence. Moreover, the carcinogen action can modulate hormonal levels in the tissue microenvironment, which can be associated to tumor progression. In short, these data suggest that the susceptibility to onset and progression of chemically induced carcinomas may be directly influenced by endocrine individual differences in pre-carcinogenesis microenvironment(AU)

Light-induced retinal injury enhanced neurotrophins secretion and neurotrophic effect of mesenchymal stem cells in vitro / Lesão de retina induzida por luz aumentou a secreção de neurotrofinas e o efeito neurotrófico das células primordiais mesenquimais in vitro

PURPOSE: To investigate neurotrophins expression and neurotrophic effect change in mesenchymal stem cells (MSCs) under different types of stimulation. METHODS: Rats were exposed in 10,000 lux white light to develop light-induced retinal injury. Supernatants of homogenized retina (SHR), either from normal or light-injured retina, were used to stimulate MSCs. Quantitative real time for polymerase chain reaction (RT-PCR) and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) were conducted for analysis the expression change in basic fibroblast growth factor (bFGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and ciliary neurotrophic factor (CNTF) in MSCs after stimulation. Conditioned medium from SHR-stimulated MSCs and control MSCs were collected for evaluation their effect on retinal explants. RESULTS: Supernatants of homogenized retina from light-injured rats significantly promoted neurotrophins secretion from MSCs (p<0.01). Conditioned medium from mesenchymal stem cells stimulated by light-injured SHR significantly reduced DNA fragmentation (p<0.01), up-regulated bcl-2 (p<0.01) and down-regulated bax (p<0.01) in retinal explants, displaying enhanced protective effect. CONCLUSIONS: Light-induced retinal injury is able to enhance neurotrophins secretion from mesenchymal stem cells and promote the neurotrophic effect of mesenchymal stem cells.

OBJETIVO: Investigar a expressão de neurotrofinas e mudança no efeito neurotrófico de células-tronco mesenquimais (MSCs) sob diferentes tipos de estimulação. MÉTODOS: Os ratos foram expostos em 10.000 lux de luz branca para desenvolver a lesão da retina induzida por luz. Os sobrenadantes de homogeneizado de retina (SHR) quer a partir de retina normal ou da lesada por luz, foram usados para estimular as células-tronco mesenquimais. O RT-PCR quantitativa e ELISA foram realizados para análise da alteração de expressão do fator básico de crescimento de fibroblastos (bFGF), do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e do fator neurotrófico ciliar (CNTF) em MSCs após a estimulação. O meio condicionado de células-tronco mesenquimais estimuladas por SHR e controles foram coletadas para avaliação de seu efeito sobre os explantes de retina. RESULTADOS: SHR de retinas de rato lesadas por luz promoveram aumento significativo de secreção de neurotrofinas em MSCs (p<0,01). O meio condicionado de SHR lesado por luz reduziu significativamente a fragmentação do DNA de MSCs (p<0,01), elevação de Bcl-2 (p<0,01) e redução de bax (p<0,01) em explantes de retina, mostrando um aumento do efeito protetor. CONCLUSÕES: A lesão da retina induzidos pela luz é capaz de aumentar a secreção de neurotrofinas e promover o efeito neurotrófico de células-tronco mesenquimais.

Brain-derived neurotrophic factor gene val66met polymorphism and executive functioning in patients with bipolar disorder / Polimorfismo do gene do fator neurotrófico derivado do cérebro val66met e função executiva em pacientes com transtorno bipolar

OBJECTIVE: In the present study, we investigate the association between the val66met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor (BNDF) and the performance on the Wisconsin Card Sorting Test in a sample of Caucasian Brazilian patients with bipolar disorder. METHOD: Sixty-four patients with bipolar disorder were assessed and their performance on the Wisconsin Card Sorting Test was compared with the allele frequency and genotype of the val66met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor. RESULTS: The percentage of non-perseverative errors was significantly higher among patients with the val/val genotype. There was no association between (BNDF) genotype frequency and other Wisconsin Card Sorting Test domains. CONCLUSION: Our results did not replicate previous descriptions of an association between a worse cognitive performance and the presence of the met allele of the val66met brain-derived neurotrophic factor gene polymorphism.

OBJETIVO: O presente estudo tem por objetivo investigar a associação entre o polimorfismo val66met do gene do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o desempenho cognitivo no Teste Wisconsin de Classificação de Cartas em uma amostra de pacientes bipolares brasileiros caucasianos. MÉTODO: Sessenta e quatro pacientes com transtorno bipolar foram avaliados em relação a sua cognição por meio do Teste Wisconsin de Classificação de Cartas que foi comparada com a freqüência alélica e genotípica do polimorfismo val66met do gene do fator neurotrófico derivado do cérebro. RESULTADOS: O percentual de erros não-perseverativos foi significativamente maior nos indivíduos com genótipo val/val. Não foi encontrada diferença significativa entre a freqüência genotípica do polimorfismo do BDNF e os outros domínios do Teste Wisconsin de Classificação de Cartas. CONCLUSÃO: O estudo do polimorfismo val66met em relação ao desempenho executivo em pacientes bipolares caucasianos de uma amostra brasileira não reproduziu achados anteriores que sugeriam um pior desempenho em indivíduos portadores do alelo met.

Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in acute and posttraumatic stress disorder: a case report study / Nível sérico do fator neurotrófico derivado do cérebro no transtorno de estresse agudo e no transtorno de estresse pós-traumático: relato de casos

OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate brain-derived neurotrophic factor levels in two patients, one with posttraumatic stress disorder and one with acute stress disorder, before and after treatment, and to compare those levels to those of healthy controls. METHOD: Brain-derived neurotrophic factor level, Davidson Trauma Scale, Beck Depression Inventory, Global Assessment of Functioning, and Clinical Global Impression were assessed before and after 6 weeks of treatment. RESULTS: Brain-derived neurotrophic factor levels were higher in patients than in matched controls before treatment. After 6 weeks, there was a reduction in symptoms and an improvement in functioning in both cases. At the same time, brain-derived neurotrophic factor levels decreased after treatment, even in case 2, treated with psychotherapy only. CONCLUSIONS: These results suggest that serum levels of brain-derived neurotrophic factor, as opposed to what has been described in mood disorders, are increased in posttraumatic stress disorder as well as in acute stress disorder.

OBJETIVO: O objetivo do estudo foi avaliar os níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro em um paciente com transtorno de estresse pós-traumático e em um paciente com transtorno de estresse agudo antes e após o tratamento, comparando esses níveis aos de controles saudáveis. MÉTODO: Os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro, a Escala Davidson de Trauma, o Inventário de Depressão de Beck, a Avaliação do Funcionamento Global e a Impressão Clínica Global foram medidos antes e após seis semanas de tratamento. RESULTADOS: Os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro foram maiores nos pacientes, quando comparados aos controles, antes do tratamento. Depois de seis semanas houve redução dos sintomas e melhora do funcionamento nos dois casos. Ao mesmo tempo, houve redução dos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro, mesmo no caso 2, tratado exclusivamente com psicoterapia. CONCLUSÕES: Esses resultados sugerem que o fator neurotrófico derivado do cérebro está aumentado tanto no transtorno de estresse pós-traumático quanto no transtorno de estresse agudo, de forma oposta às alterações até então descritas nos transtornos do humor.

Molecular genetic case-control women investigation from the first Brazilian high-risk study on functional psychosis / Investigação genético-molecular do tipo caso-controle em uma amostra de mulheres portadoras de psicose funcional do primeiro estudo de alto-risco brasileiro

OBJECTIVE: Data from epidemiological studies have demonstrated that genetics is an important risk factor for psychosis. The present study is part of a larger project, pioneer in Brazil, which has been conducted by other researchers who intend to follow a high-risk population (children) for the development of schizophrenia and bipolar disorder. In this first phase of the project, the objective was to investigate the distribution of four candidate genetic polymorphisms for functional psychosis (Ser9Gly DRD3, 5HTTLPR, the VNTR 3'-UTR SLC6A3 and Val66Met BDNF) in a case-control sample. METHOD: A total of 105 women (58 with schizophrenia and 47 with bipolar disorder) and 62 gender-matched controls were investigated. RESULTS: Allele and genotype distributions of all identified functional polymorphisms did not differ statistically between cases and controls. CONCLUSIONS: These results suggest that the investigated polymorphisms were not related to susceptibility to functional psychoses in our Brazilian sample. These findings need to be validated in larger and independent studies.

OBJETIVO: Estudos epidemiológicos demonstram que alterações genéticas são fatores de risco importantes para o desenvolvimento de psicose. O presente estudo é parte um projeto maior, pioneiro no Brasil, realizado com mais pesquisadores, que pretende seguir uma população de alto risco genético para o desenvolvimento de esquizofrenia e transtorno bipolar. Nesta primeira fase, o objetivo foi investigar a distribuição de quatro polimorfismos genéticos candidatos no desenvolvimento de psicose funcional (Ser9Gly DRD3, 5HTTLPR, o VNTR 3'-UTR SLC6A3 e Val66Met BDNF) em uma amostra caso-controle. MÉTODO: O estudo genético respeitou o desenho metodológico do estudo clínico. Um total de 105 mulheres (58 esquizofrenia e 47 transtorno bipolar) e 62 controles sem diagnóstico psiquiátrico foi investigado. RESULTADOS: Nenhuma diferença estatisticamente significante foi observada nas distribuições alélicas e genotípicas entre os grupos investigados. CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que estes polimorfismos não estavam relacionados à suscetibilidade para psicose funcional nesta amostra brasileira estudada. Esses achados precisam ser validados em estudos maiores e independentes.