Efficacy and tolerability of immunotherapy in advanced nasopharyngeal carcinoma with or without chemotherapy: a meta-analysis / Eficácia e tolerabilidade da imunoterapia em carcinoma nasofaríngeo avançado, com ou sem quimioterapia: uma metanálise

Abstract Introduction Evidence of programmed death-1 inhibitors in nasopharyngeal carcinoma has been accumulated. However, previous clinical studies were basically small sample size. Objective This study aimed to summarize existing studies to comprehensively compare programmed death-1 inhibitors in nasopharyngeal carcinoma with or without chemotherapy. Methods Different databases were searched for full-text publications with a programmed death-1 inhibitor with or without chemotherapy. No study-to-study heterogeneity was detected, and fixed-effect models were applied to synthesize data. Results Seven studies were included. The mean progression-free survival duration of programmed death-1 inhibitors treatment was 4.66 months. The 6 month progression-free survival rate was 50%, however, the12 month progression-free survival rate fell to 27%. Comparing with programmed death-1 inhibitor monotherapy, the objective response rate was higher in combination therapy (pooled RR = 2.90, 95% CI: 2.07-4.08). The partial response rate was higher in patients receiving programmed death-1 in association with chemotherapy (pooled RR = 3.09, 95% CI: 2.15-4.46), In contrast, the progressive disease rate was lower in combination therapy group (pooled RR = 0.06, 95% CI: 0.01-0.31). Stable disease condition was comparable (pooled RR = 0.90, 95% CI: 0.50-1.64) with or without chemotherapy. Programmed death-1 single use or combined with chemotherapy did not influence the total adverse events occurrence (pooled RR = 0.99, 95% CI: 0.93-1.05). However, combination therapy could increase the risk of serious adverse events such as anemia, thrombocytopenia, and neutropenia. Conclusion The present study summarized the efficacy and safety of programmed death-1 inhibitors in nasopharyngeal carcinoma. Combination therapy showed higher anti-tumor activity except for higher risk of myelosuppression.

Resumo Introdução Há um acúmulo de evidências sobre os inibidores de morte celular programada‐1 no carcinoma nasofaríngeo. Porém, os estudos clínicos anteriores foram quase todos feitos com amostras de tamanho pequeno. Objetivo Resumir os estudos existentes para comparar de forma abrangente os inibidores de morte celular programada‐1 em carcinoma nasofaríngeo com ou sem quimioterapia. Método A pesquisa foi feita em diferentes bases de dados em busca de publicações de texto completo que usaram um inibidor de morte celular programada‐1 com ou sem quimioterapia. Nenhuma heterogeneidade entre os estudos foi detectada e modelos de efeito fixo foram aplicados para sintetizar os dados. Resultados Sete estudos foram incluídos. A duração média da sobrevida livre de progressão no tratamento com inibidores de morte celular programada‐1 foi de 4,66 meses. A taxa de sobrevida livre de progressão em seis meses foi de 50%; no entanto, a taxa de sobrevida livre de progressão em 12 meses caiu para 27%. Em comparação com a monoterapia com inibidor de morte celular programada‐1, a taxa de resposta objetiva (taxa de resposta combinada = 2,90, IC de 95%: 2,07-4,08). A taxa de resposta parcial foi maior em pacientes que receberam morte celular programada‐1 em combinação com quimioterapia (taxa de resposta combinada = 3,09, IC 95%: 2,15‐4,46). Ao contrário, a taxa de progressão da doença foi menor no grupo com terapia combinada (taxa de resposta combinada = 0,06, IC de 95%: 0,01-0,31). A condição de estabilidade da doença com ou sem quimioterapia foi comparável (taxa de resposta combinada = 0,90, IC de 95%: 0,50-1,64). O uso isolado de morte celular programada‐1 ou combinado com quimioterapia não influenciou a ocorrência de eventos adversos totais (taxa de resposta combinada = 0,99, IC de 95%: 0,93-1,05). No entanto, a terapia combinada pode aumentar o risco de eventos adversos graves, como anemia, trombocitopenia e neutropenia. Conclusão O presente estudo fez um resumo da eficácia e segurança dos inibidores de morte celular programada‐1 em carcinoma nasofaríngeo. A terapia combinada mostrou uma atividade antitumoral maior, excetuando‐se o risco maior de mielossupressão.

Carcinomas de ovário associados à endometriose: expressão de marcadores proteicos de terapia alvo e prognóstico / Endometriosis-associated ovarian carcinomas: expression of protein biomarkers associated to target therapies and prognosis

Resumo: Introdução: endometriose é uma doença benigna, capaz de progredir extensamente e gerar clones atípicos. Considerada precursora dos carcinomas de células claras (CCOC) e endometrióide (EOC) de ovário, atualmente chamados carcinomas de ovário associados à endometriose (EAOC). Objetivos: comparar o perfil epidemiológico, a associação com endometriose e a expressão de marcadores imuno-histoquímicos para ARID1A, VEGF, PD-L1 e PARP-1 em mulheres com CCOC e EOC, e sua correlação com a sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Métodos: estudo de coorte reconstituída, com 50 casos incluídos de CCOC e EOC tratados no CAISM-UNICAMP entre 1995 até 2016, acompanhados até 02/2017. Microarranjos de tecido com amostras de CCOC, EOC e endometriose foram corados com anticorpos monoclonais contra ARID1A, e para os biomarcadores proteicos VEGF, PD-L1, PARP-1 através de imuno-histoquímica. A expressão de ARID1A foi classificada (0 a 100) conforme a porcentagem de células não coradas. A expressão de VEGF, PD-L1 e PARP-1 foi classificada (0 a 300) conforme a multiplicação da porcentagem de células coradas por um fator da intensidade de expressão (ausente=0; fraco=1; moderado=2; forte=3). Idade ao diagnóstico; menopausa; índice de massa corpórea (IMC); CA-125; diagnóstico de endometriose; datas do diagnóstico, da progressão, do óbito e da última consulta foram recuperados dos prontuários. Comparação entre grupos foi realizada através de testes T e de ?2. A SLP (diferença de tempo entre o diagnóstico e a data de progressão) e a SG (diferença de tempo entre o diagnóstico e o óbito ou data da última data de consulta) foi avaliada através de curvas de Kaplan-Meyer e teste de Log-Rank ou regressão de COX. Resultados: 23 mulheres com CCOC (46%), e 27 com EOC (54%) foram incluídas; 80% tinham endometriose associada, 42% eram nulíparas, 42% eram pré-menopausa e CA125 foi elevado em todos estádios (FIGO I-II= média 614.7Ui/mL; FIGO III-IV= media 2361.2Ui/mL). A média de idade ao diagnóstico foi 7 anos menor em mulheres com EOC do que naquelas com CCOC. O CCOC foi mais diagnosticado em estágios iniciais quando associado à endometriose (p=0,03). O prognóstico dos EOC e CCOC em estádios iniciais foi semelhante (p=0,96). Os CCOC não associado à endometriose tiveram menor SG (p=0,04). A expressão de todos os biomarcadores esteve presente nos EAOC e na endometriose. O aumento da expressão de VEGF entre endometriose e câncer foi significativo (p=0,0002). A hiperexpressão de PARP-1 correlacionou-se negativamente com a SLP (p=0,03) e SG (p=0,01) em estádios iniciais. Conclusão: Os CCOC e EOC são comumente diagnosticados em estádios iniciais (FIGO I-II= 68%) e estão frequentemente associados à endometriose (80% dos casos). Quando associados à endometriose, os CCOC foram mais diagnosticados em estádios iniciais e tiveram SG maior. Houve elevada porcentagem de células com ARID1A mutado nos EAOC (>40%). VEGF se expressou mais intensamente nos CCOC e EOC que na endometriose, já a expressão de PD-L1 e de PARP-1 foi similar. Apenas a hiperexpressão de PARP-1 reduziu significativamente a SLP e a SG nos CCOC e EOC nos estádios iniciais(AU)

Abstract: Introduction: Endometriosis is a benign disease, able to progress widely and generate atypical clones. It is a precursor of clear cell ovarian carcinomas (CCOC) and endometrioid ovarian carcinomas (EOCs), now called endometriosis-associated ovarian carcinomas (EAOC). Objectives: To compare the epidemiological profile, association with endometriosis and the expression of immunohistochemical markers for ARID1A, VEGF, PD-L1 and PARP-1 in women with CCOC and EOC, and its correlation with progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Methods: A reconstituted cohort study with 50 cases of CCOC and EOC included. Cases were treated at CAISM-UNICAMP between 1995 and 2016, followed up until 02/2017. Tissue microarrays with CCOC, EOC and endometriosis samples were stained with monoclonal antibodies against ARID1A, and for VEGF, PD-L1, PARP-1 biomarkers by immunohistochemistry. The expression of ARID1A was classified (0 to 100) according to the percentage of unstained cells. The expression of VEGF, PD-L1 and PARP-1 was classified (0 to 300) multiplying the percentage of stained cells by an intensity of expression factor (absent=0, weak=1, moderate=2, strong=3). Age at diagnosis; menopause; BMI (body mass index); CA-125 levels; diagnosis of endometriosis; date of diagnosis, date of progression, date of death and date of last consultation were retrieved from the medical records. Comparison between groups was performed through T and ?2 tests. The PFS (difference in time between diagnosis and progression date) and OS (difference in time between diagnosis and death or the last date of consultation) was assessed using Kaplan-Meyer curves and Log-Rank test or COX multivariate models. Results: twenty-three women with CCOC (46%), and 27 with EOC (54%) were included; 80% had associated endometriosis, 42% were nulliparous, 42% were premenopausal, and CA125 was elevated at all stages (FIGO I-II = mean 614.7Ui / mL; FIGO III-IV = mean 2361.2Ui / mL). The mean age at diagnosis was 7 years lower in women with EOC than in those with CCOC. CCOC when associated with endometriosis were more diagnosed at early stages (p=0.03). The prognosis of EOC and CCOC at early stages was similar (p=0.96). CCOCs not associated with endometriosis had shorter OS (p=0.04). Expression of all biomarkers was present in the EAOC and endometriosis. The increase in VEGF expression between endometriosis and cancer was significant (p=0.0002). The overexpression of PARP-1 correlated negatively with PFS (p=0.03) and OS (p=0.01) at FIGO I-II stages. Conclusion: The diagnosis of women with EOC was made earlier than in those with CCOC. CCOC and EOC are commonly diagnosed in early stages (FIGO I-II - 68%) and were associated with endometriosis (80% of cases). When associated with endometriosis, clear cell carcinomas are more likely diagnosed at early stages, and the association of endometriosis with CCOC improves OS. There was a high percentage of cells with mutated ARID1A gene in EAOC (> 40%). VEGF was expressed more intensely in CCOC and EOC than in endometriosis, whereas expression of PD-L1 and PARP-1 was similar. Only the overexpression of PARP-1 significantly reduced PFS and OS in CCOC and EOC at early stages(AU)

The opportunity to remember William Richard Gowers (1845-1915) and his concept of abiotrophy, now best understood and called apoptosis or programmed cell death / A oportunidade de rememorar William Richard Gowers (1845-1915) e seu conceito de abiotrofia, agora melhor compreendido e denominado apoptose ou morte celular programada

William Richard Gowers (1845-1915) was one of the most prolific and insightful neurologists of all times. He gave major contributions to the development of the medicine through the presentation of signs, syndromes, new concepts and many publications, mainly based on his thorough examination of his patients at the National Hospital, London. In this paper, they were enrolled several Gowers' contribu-tions, besides, it is discussed his concept of abiotrophy. Gowers at his time already recognized what is now most deeply understood  and called programmed cell death or apoptosis that occurs normally du-ring the development or aging, but also under a range of stimuli and conditions, physiological or pathological, on the dependence of a cell selective vulnerability.

William Richard Gowers (1845-1915) foi um dos mais prolíficos e perspicazes neurologistas de todos os tempos. Ele deu grandes contribuições para o desenvolvimento da medicina, por meio da apresentação de sinais, síndromes, novos conceitos e muitas publicações, principalmente com base em sua análise aprofundada de seus pacientes no National Hospital, em Londres. Neste trabalho, foram registradas várias contribuições, além disso, discute-se o seu conceito de abiotrofia. Gowers, na sua época, já reconheceu o que agora é mais profundamente compreendido e denominado de morte celular programada ou apoptose, que ocorre normalmente durante o desenvolvimento ou envelhecimento, mas também sob uma gama de estímulos e condições, fisiológicas ou patológicas, na dependência de uma vulnerabilidade seletiva de células.

Effect of serum from dogs with renal failure on apoptosis and oxidative metabolism of polymorphonuclear / Efeito do soro de cães portadores de insuficiência renal sobre a apoptose e o metabolismo oxidativo dos polimorfonucleares

In recent years, uremic toxins have been widely investigated as an immunosuppressive factor for nephropathic patients. This study aimed to test the hypothesis that, as it was similarly observed in humans, the rate of apoptosis and superoxide production in polymorphonuclear leukocytes are changed in dogs treated with uremic serum. The superoxide production of polymorphonuclear leukocytes and apoptotic index of 10 healthy dogs incubated with autologous and homologous serum from healthy and uremic dogs was compared. Thus, there was an effect of partial inhibition of oxidative metabolism in uremia without correlation with the acceleration of polymorphonuclear leukocytes apoptosis in dogs.

Nos últimos anos, as toxinas urêmicas têm sido amplamente investigadas como elemento imunossupressor em pacientes nefropatas. Este trabalho objetivou testar a hipótese de que, à semelhança do que ocorre em humanos, a taxa de apoptose e a produção de superóxido em leucócitos polimorfonucleares de cães tratados com soro urêmico se alteram. Foi comparada a produção de superóxido e o índice apoptótico de leucócitos polimorfonucleares de 10 cães sadios incubados com o soro autólogo e homólogo de indivíduos sadios e urêmicos. Com isso, verificou-se efeito parcial de inibição do metabolismo oxidativo na uremia sem correlação com a aceleração da apoptose dos leucócitos polimorfonucleares de cães.

Effect of serum from dogs with renal failure on apoptosis and oxidative metabolism of polymorphonuclear / Efeito do soro de cães portadores de insuficiência renal sobre a apoptose e o metabolismo oxidativo dos polimorfonucleares

In recent years, uremic toxins have been widely investigated as an immunosuppressive factor for nephropathic patients. This study aimed to test the hypothesis that, as it was similarly observed in humans, the rate of apoptosis and superoxide production in polymorphonuclear leukocytes are changed in dogs treated with uremic serum. The superoxide production of polymorphonuclear leukocytes and apoptotic index of 10 healthy dogs incubated with autologous and homologous serum from healthy and uremic dogs was compared. Thus, there was an effect of partial inhibition of oxidative metabolism in uremia without correlation with the acceleration of polymorphonuclear leukocytes apoptosis in dogs.(AU)

Nos últimos anos, as toxinas urêmicas têm sido amplamente investigadas como elemento imunossupressor em pacientes nefropatas. Este trabalho objetivou testar a hipótese de que, à semelhança do que ocorre em humanos, a taxa de apoptose e a produção de superóxido em leucócitos polimorfonucleares de cães tratados com soro urêmico se alteram. Foi comparada a produção de superóxido e o índice apoptótico de leucócitos polimorfonucleares de 10 cães sadios incubados com o soro autólogo e homólogo de indivíduos sadios e urêmicos. Com isso, verificou-se efeito parcial de inibição do metabolismo oxidativo na uremia sem correlação com a aceleração da apoptose dos leucócitos polimorfonucleares de cães.(AU)

Apoptose na sepse e síndrome da resposta inflamatória sistêmica: revisão / Apoptosis in sepsis and systemic inflammatory response syndrome: review

Embora o conceito prevalente de que a mortalidade na sepse resulta da crescente resposta inflamatória mediada por citocinas, as falhas na maioria dos experimentos terapêuticos utilizan¬do antagonistas de citocinas, exigem reflexão sobre os mecanismos moleculares envolvidos na fisiopatologia dessa síndrome. Estudos atuais indicam que a maioria das mortes de sepse resulta de diminuição substancial na resposta imune que ocorre devido à excessiva apoptose de linfócitos e células dendríticas, acompanhada por diminuição na apoptose de neutrófilos. Terapias efetoras visando bloquear os mecanismos apoptóticos envolvidos na Síndrome da Resposta Inflamató¬ria Sistêmica, como o uso de modeladores de caspases e outros componentes da via de morte celular, foram efetivos na melhora da sobrevida de animais com sepse induzida, tornando-se alvo terapêutico potencial. Entretanto ainda existem questionamentos sobre o uso de inibidores de apoptose no tratamento de pacientes sépticos, em virtude da possibilidade de crescimento celular descontrolado

Although the prevalent concept that mortality in sepsis is the result of an increasing inflammatory response mediated by cytokines, the failure in the majority of the therapeutic experiments using the antagonistic of cytokines demands a reflection on the molecular mechanisms involved, in the pathophysiology of such syndrome. Current studies indicate that the majority of the deaths by sepsis are resultants of a substantial reduction in the immune response that occurs due increased lymphocytes and dendritic cells apoptosis, followed by a decreased neutrophil apoptosis. Effector therapies, such as the use of modulators of caspases and other components of the cell-death pathway, aim to blockade the involved apoptosis mechanisms in the systemic inflammatory response syndrome. Such therapies had been effective in the improvement of survival of septic experimental animals, becoming therapeutic potential targets. However there are still some questions conceming the use of apoptosis inhibitors in the treatment of septic patients due to the possibility of uncontrolled cellular growth

Apoptose na sepse e síndrome da resposta inflamatória sistêmica: revisão / Apoptosis in sepsis and systemic inflammatory response syndrome: review

Embora o conceito prevalente de que a mortalidade na sepse resulta da crescente resposta inflamatória mediada por citocinas, as falhas na maioria dos experimentos terapêuticos utilizan¬do antagonistas de citocinas, exigem reflexão sobre os mecanismos moleculares envolvidos na fisiopatologia dessa síndrome. Estudos atuais indicam que a maioria das mortes de sepse resulta de diminuição substancial na resposta imune que ocorre devido à excessiva apoptose de linfócitos e células dendríticas, acompanhada por diminuição na apoptose de neutrófilos. Terapias efetoras visando bloquear os mecanismos apoptóticos envolvidos na Síndrome da Resposta Inflamató¬ria Sistêmica, como o uso de modeladores de caspases e outros componentes da via de morte celular, foram efetivos na melhora da sobrevida de animais com sepse induzida, tornando-se alvo terapêutico potencial. Entretanto ainda existem questionamentos sobre o uso de inibidores de apoptose no tratamento de pacientes sépticos, em virtude da possibilidade de crescimento celular descontrolado(AU)

Although the prevalent concept that mortality in sepsis is the result of an increasing inflammatory response mediated by cytokines, the failure in the majority of the therapeutic experiments using the antagonistic of cytokines demands a reflection on the molecular mechanisms involved, in the pathophysiology of such syndrome. Current studies indicate that the majority of the deaths by sepsis are resultants of a substantial reduction in the immune response that occurs due increased lymphocytes and dendritic cells apoptosis, followed by a decreased neutrophil apoptosis. Effector therapies, such as the use of modulators of caspases and other components of the cell-death pathway, aim to blockade the involved apoptosis mechanisms in the systemic inflammatory response syndrome. Such therapies had been effective in the improvement of survival of septic experimental animals, becoming therapeutic potential targets. However there are still some questions conceming the use of apoptosis inhibitors in the treatment of septic patients due to the possibility of uncontrolled cellular growth(AU)

Apoptose no tumor venéreo transmissível canino: características morfológicas e evidenciação bioquímica

Fragments of canine transmissible venereal tumors, from natural cases and genital localization, were obtained from five adult male mongrel dogs. Imprints of the tumors were fixed, stained by Giemsa and submitted to cytological analysis to confirm the diagnosis. Representative samples of the tumoral tissue were fixed, embedded in paraffin and processed routinely for microscopic examination. Sections were stained with hematoxylin - eosin and Shorr. Another set of fragments was packed and maintained in dry ice, until DNA could be extracted for agarose gel electrophoresis. Cytological and histological results confirmed the diagnosis of the neoplasia and showed characteristic cellular and tissular patterns, with well-defined clear vacuoles in the cytoplasm. Shorr stained sections showed several shrunken cells, with cytoplasmic acidophilia, chromatin condensation, besides nuclear and cellular fragmentation, typical of apoptosis. Shorr was better than hematoxylin - eosin to distinguish apoptotic cells. Agarose gel electrophoresis of DNA showed the internucleosomal fragmentation of the genome, which was recognized as the classic "ladder pattern". Apoptosis does occur in the natural evolution of canine transmissible venereal tumor.

Fragmentos de tumor venéreo transmissível canino (TVTC) de ocorrência natural, com localização genital, foram obtidos de cinco animais, machos, adultos, sem raça definida. "Imprints" da superfície de corte em lâmina de microscopia foram fixadas em metanol, coradas pelo Giemsa e submetidas à avaliação citológica. Os fragmentos foram fixados e processados rotineiramente para inclusão em parafina e coloração com HE e Shorr, para confirmação histológica do tumor e identificação da apoptose. Outros fragmentos foram envolvidos com papel alumínio e acondicionados dentro de frascos de vidro em gelo seco, para serem processados no mesmo dia, visando à extração de DNA e eletroforese em gel de agarose. Análises cito e histológica do TVTC mostraram a distribuição e o padrão celular e tecidual característicos dessa neoplasia, sobressaindo-se a presença de vacúolos claros, bem definidos no citoplasma à análise citológica. Pela coloração com Shorr pôde-se identificar células retraídas, com aumento da acidofilia citoplasmática e condensação da cromatina nuclear, às vezes com fragmentação do núcleo e das células, caracterizando apoptose. A coloração pelo Shorr mostrou ser mais eficiente na distinção de células apoptóticas do que a coloração por HE. A eletroforese de DNA em gel de agarose demonstrou a fragmentação internucleossômica do genoma, que pôde ser reconhecida pelo clássico "padrão em escada".

Apoptose na modulação da resposta inflamatória aos ovos do Schistosoma mansoni

Forty two samples of liver, obtained from mice inoculated with Schistosoma mansoni cercariae, were studied morphometrically. Samples were collected from mice at 40, 60, 80 and 120 days after inoculation and processed according to routine procedures. Four m m sections were stained by hematoxiline-eosine for microscopic evaluation, and morphometry of number and area of granulomas, and by MGP for apoptotic cells quantification, considering the age of inoculation. Forty days after inoculation the animals presented less granulomas ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img02.gif" alt="a06img02.gif (533 bytes)" align="absmiddle" > or = 11.78 ± 4.01), less apoptosis ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img02.gif" alt="a06img02.gif (533 bytes)" align="absmiddle" > or = 7.50 ± 0.99) and smaller granulomas ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img02.gif" alt="a06img02.gif (533 bytes)" align="absmiddle" > or = 52,713.88 ± 5,244.34mum²). At 60 days of inoculation they presented the largest granulomas ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img02.gif" alt="a06img02.gif (533 bytes)" align="absmiddle" > or = 114,851.20 ± 5,517.20mum²), increased numbers of granulomas ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img02.gif" alt="a06img02.gif (533 bytes)" align="absmiddle" > or = 92.88 ± 10.62) and of apoptosis ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img02.gif" alt="a06img02.gif (533 bytes)" align="absmiddle" > or = 18.73 ± 1.35). After 80 days of inoculation the number of granulomas had increased ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img02.gif" alt="a06img02.gif (533 bytes)" align="absmiddle" > or = 131.09 ± 15.60), presenting smaller area ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img02.gif" alt="a06img02.gif (533 bytes)" align="absmiddle" > or = 89,305.57 ± 6,162.79mum²) and increased apoptosis ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img02.gif" alt="a06img02.gif (533 bytes)" align="absmiddle" > or = 19.93 ±1.49). Mice at 120 days after inoculation showed the greatest quantity of granulomas ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img02.gif" alt="a06img02.gif (533 bytes)" align="absmiddle" > or = 231.20 ± 34.57), almost the same frequency of apoptosis ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img02.gif" alt="a06img02.gif (533 bytes)" align="absmiddle" > or = 19.84 ± 1.88), but with the smallest areas ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img02.gif" alt="a06img02.gif (533 bytes)" align="absmiddle" > or = 41,556.58 ± 2,043.60mum²). Apoptosis was confirmed by TUNEL technique. The occurrence of apoptosis helps to explain the decrease in both cellularity and area of granulomas. It was concluded that apoptosis participates in the modulation of the granulomatous inflammatory process in Schistosomiasis as a reaction to embolization and deposition of eggs of the parasite in liver. As Schistosomiasis progresses, some immunological tolerance to Schistosoma mansoni egg antigens develops, which is detected morphologically and morphometrically by decrease in the area of the granulomas and by increase in the occurrence of apoptosis in granuloma cells.

Foram estudadas 42 amostras de fígado de camundongos inoculados com cercárias do Schistosoma mansoni, obtidas 40, 60, 80 e 120 dias após a infecção e processadas rotineiramente. As lâminas obtidas foram coradas pela HE para análise qualitativa e morfométrica do número e área dos granulomas e pelo MGP para quantificação de células apoptóticas. Os animais com 40 dias de inoculação possuíam menos granulomas/lâmina ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img01.gif" alt="a06img01.gif (532 bytes)" align="absmiddle" > ou = 11,78±4,01), com áreas pequenas ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img01.gif" alt="a06img01.gif (532 bytes)" align="absmiddle" > ou = 52.713,88±5.244,34 FONT FACE="Symbol">m /font>m²) e as menores médias de apoptose ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img01.gif" alt="a06img01.gif (532 bytes)" align="absmiddle" > ou = 7,50±0.99). Os animais com 60 dias de inoculação tiveram os maiores granulomas ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img01.gif" alt="a06img01.gif (532 bytes)" align="absmiddle" > ou = 114.851,20±5.517,20mim²), em maior número ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img01.gif" alt="a06img01.gif (532 bytes)" align="absmiddle" > ou = 92,88±10,62) e freqüente apoptose ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img01.gif" alt="a06img01.gif (532 bytes)" align="absmiddle" > ou = 18,73±1,35). Os com 80 dias de inoculação apresentaram diminuição no tamanho dos granulomas ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img01.gif" alt="a06img01.gif (532 bytes)" align="absmiddle" > ou = 89.305,57±6.162,79mim²), mas grande quantidade deles ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img01.gif" alt="a06img01.gif (532 bytes)" align="absmiddle" > ou = 131,09±15,60) e freqüência maior de apoptose ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img01.gif" alt="a06img01.gif (532 bytes)" align="absmiddle" > ou = 19,93±1,49). Com 120 dias, a apoptose continuou freqüente ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img01.gif" alt="a06img01.gif (532 bytes)" align="absmiddle" > ou = 19,84±1,88), os granulomas eram mais numerosos ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img01.gif" alt="a06img01.gif (532 bytes)" align="absmiddle" > ou = 231,20±34,57), porém menores ( img src="http:/img/fbpe/abmvz/v52n6/a06img01.gif" alt="a06img01.gif (532 bytes)" align="absmiddle" > ou = 41.556,58±2.043,60mim²). A ocorrência de apoptose ajuda a explicar a redução na celularidade e a conseqüente diminuição da área dos granulomas. A apoptose foi confirmada histologicamente pela técnica de "tunel". Assim, a apoptose participa da modulação do fenômeno inflamatório do tipo granulomatoso, reacional à embolização de ovos do parasito no fígado. Com a evolução da doença, desenvolve-se uma tolerância imunológica aos antígenos do ovo do Schistosoma mansoni, evidenciada morfologicamente pela diminuição da área média dos granulomas e pela maior freqüência de apoptose nas células componentes do granuloma.