Análise do sistema toxina-antitoxina HipA/B na indução da persistência bacteriana de cepas de Escherichia coli extraintestinal / The importance of HipA/B Toxin-Antitoxin system in extraintestinal Escherichia Coli persistence

Os sistemas toxina-antitoxinas (TA) compreendem um conjunto de genes que são amplamente difundidos em procariotos. No cromossomo, os sistemas podem estar envolvidos na indução de morte celular em resposta a condições estressantes, indução de persistência, formação de biofilme, colonização de novos nichos, manutenção da mobilidade bacteriana e virulência de bactérias patogênicas. Em E. coli K12, 36 sistemas TA foram descritos, dos quais o do tipo II é o mais abundante e estudado. Dentre as oito toxinas pesquisadas nesse trabalho, o gene da toxina HipA está presente em 76 das 100 cepas de ExPEC estudadas. Apesar da abundância de hipA em ExPEC e em diversos genomas bacterianos, a participação dos sistemas hipA/B na indução da persistência ainda não é clara. Portanto, o sistema hipA/B de duas cepas ExPEC isoladas de infecção sanguínea foi deletado, e estas foram avaliadas quando a indução da persistência bacteriana na presença de antibióticos, formação de biofilme, resistência ao soro e sobrevivência em macrófagos. O sistema TA hipA/B não influenciou no fenótipo de resistência ao soro humano e na sobrevivência intracelular em macrófagos, no entanto, participou da indução da persistência por ciprofloxacino em um isolado (EC182); e da formação de biofilme em superfície de vidro do isolado (EC273)

Toxin-antitoxin (TA) systems comprise a set of genes that are widespread in prokaryotes. On the chromosome, the systems may be involved in the induction of cell death in response to stressful conditions, persistence induction, biofilm formation, colonization of new niches, maintenance of bacterial mobility and virulence. In E. coli K12, 36 TA systems have been described, of which type II is the most abundant. Among the eight toxins searched in this work, hipA is present in 76 bacteria of the 100 ExPEC strains studied. Despite the abundance of hipA in ExPEC and in several bacterial genomes, the participation of hipA/B modules in the persistence is still unclear. Therefore, hipA/B system of two ExPEC strains isolated from blood infection was deleted and consequently evaluated in bacterial persistence induced by antibiotics, serum resistance and macrophage survival. Despite the fact that, the TA hipA/B system did not influence the phenotype of resistance to human serum and intracellular survival in macrophages. Herein, we described that hipA/B was important for persistence induction in one isolate (EC182); and may participate in the biofilm formation on the glass surface in the other studied strain (EC273)

Persistencia bacteriana: un fenotipo celular de importancia clínica en infecciones crónicas y recurrentes / Bacterial persistence: a cellular phenotype of clinical significance in chronic and recurrent infections

RESUMEN Los persistentes bacterianos son variantes transitorias de una población genéticamente homogénea, generada por exposición al estrés, como el que ocurre durante el tratamiento antibiótico. Es un fenómeno epigenético o un fenotipo no heredado, que puede ser llamado primera línea de defensa antes de que se adquiera la resistencia antimicrobiana. A pesar de su descubrimiento hace más de 70 años, su definición, mecanismos de formación, clasificación y morfologías adoptadas de implicancia clínica son temas de investigación actual. En el presente estudio se describe la relación de persistentes con infecciones crónicas y formación de biopelículas como factores importantes en la recaída, recidivas y mayor virulencia en las infecciones. Así mismo, se hace una revisión breve de los diversos mecanismos implicados en la persistencia bacteriana y su eliminación ineficaz por tolerancia antibiótica para terminar con la presentación de posibles estrategias de tratamiento. En conjunto, se cree que la persistencia impone una carga significativa de atención en salud pública, que se estima, provocará hasta 10 millones de víctimas al año para el 2050. Una mejor comprensión de este fenotipo es fundamental en la lucha contra las bacterias patógenas con la finalidad de obtener una mejor perspectiva en las terapias futuras.

ABSTRACT Persistent bacteria are the transient variants of a genetically homogeneous population generated by exposure to stress as in antibiotic treatment. They are an epigenetic phenomenon or a non-inherited phenotype, which may be considered as the first line of defense before developing antimicrobial resistance. Despite their discovery more than 70 years ago, their definition, mechanisms of formation, classification and morphologies of clinical implication are still current research topics. In the present research, we describe the relationship between chronic persistent infections and the formation of biofilms as important factors in recurrences, relapses and greater virulence in infections. Likewise, a brief review of the various mechanisms involved in bacterial persistence, their ineffective elimination due to antibiotic tolerance and possible treatment strategies is provided. Overall, it is believed that persistence poses a significant burden of public health care. It is estimated that up to 10 million people will be yearly affected by 2050. Thus, a better comprehension of this bacterial phenotype is essential to fight against pathogenic bacteria and improve therapeutic results in the future.