[Circulating prostate cells and bone marrow micro-metastasis and not treatment modality determine the risk and time to biochemical failure in low risk prostate cancer.] / La enfermedad mínima residual y no el tratamiento predice la recidiva bioquímica en sujetos con cáncer prostático de bajo riesgo.

INTRODUCTION: Minimal residual disease (MRD) is that which persists after curative treatment for prostate cancer. It has the potential to grow and cause metastasis. The detection of circulating prostate cells (CPCs) and bone marrow micro-metastasis could represent different sub-types of MRD. OBJECTIVE: To determine biochemical failure free survival and time to failure, the presence of circulating prostate cells and bone marrow micro-metastasis in men treated for low risk prostate cancer. HYPOTHESIS: The presence of MRD and not the treatment modality determines the results of therapy. METHODS: Blood and bone marrow samples were taken one month after completing treatment to detect CPCs and micro-metastasis. Patients were classified into three groups; A: CPC negative, micro-metastasis negative, B: CPC negative, micro-metastasis positive and C: CPC positive. Biochemical failure was defined as a PSA >0.2ng/ml after radical prostatectomy and >2.0ng/ml post nadir after radiotherapy. After 10 years of follow up the Kaplan-Meier survival curve was determined and using a flexible adjusted parametric model the mean restricted survival time (MRST) was calculated for all groups. RESULTS: 343 men participated, 183 post surgery and 160 post radiotherapy, 181 (53%) had clinical stage T1 and 162 (47%) clinical stage T2a. There were no differences in treatment results between prostatectomy and radiotherapy. T1 patients had a significantly lower frequency of MRD than T2 patients (20% versus 67% p<0.001). Patients negative for MRD (Group A) had a 97% 10-year survival rate and a MRST to failure of 9.9 years. Men with only micro-metastasis (Group B) had a survival rate similar to Group A during the first five years, afterwards there was increasing treatment failure (late failure). Men positive for CPCs had a high risk of early failure. CONCLUSIONS: The treatment results of surgery and radiotherapy are similar and depend on the sub-type of MRD. Men negative for MRD could be considered cured with a biochemical failure free survival of >95% at 10 years. The sub-type of MRD determines early or late failure and could be useful in the risk classification of patients after curative treatment.

INTRODUCCIÓN: En cáncer de próstata de bajo riesgo (CPBR) tratado localmente, la recidiva bioquímica (RB) muestra frecuencias de 9 a 20% considerando su explicación la presencia de enfermedad mínima residual (EMR).OBJETIVO: Establecer pronóstico de supervivencia para RB de formas de EMR detectadas al mes de tratamiento por CPBR.MATERIAL Y MÉTODO: Se invita a participar a hombres con CPBR con indicación de prostatectomía radical o radioterapia, realizando al mes de efectuado el tratamiento la determinación sanguínea de células prostáticas circulantes secundarias (CPCs) y presencia de micrometastasis ósea en biopsia de cadera; así los sujetos fueron clasificados en tres formas de EMR cuales son: 1.-ausencia EMR (CPCs negativo y mM negativo); 2.-micrometástasis ósea presente (incluye CPCs negativo) y 3.-CPCs positivo. Se realiza una vigilancia periódica con antígeno prostático específico consignado los tiempos para RB. Se realiza un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier; así como también una regresión flexible paramétrica (FP) valorando predictores tales como edad, tratamiento, etapa T y forma EMR. En ambos análisis de sobrevida para la RB se determina la proporción de supervivencia (PS) así como el tiempo medio de ocurrencia o media restringida (MR).RESULTADOS: Un total de 343 sujetos participaron en estudio con un tiempo máximo de seguimiento de 10 años, 183 post prostatectomia y 160 post-readioterapia. El modelo FP seleccionado con adecuado ajuste, calibración y discriminación; considera sólo como predictores de RB la etapa T y las formas EMR; siendo sus resultados concordantes con análisis de Kaplan-Meier. De este modo la PS para grupo sin EMR es de 96,40 a 93,61% con MR de 9,94 a 9,88 años; grupo micrometástasis ósea presente PS es de 69,60 a 52,07% con MR de 8,42 a 9,02 años; grupo CPCs positivo: PS es de 21,05 a 6,05% y MR de 5,71 a 4,28 años.CONCLUSIÓN: La EMR predice la RB en sujetos con CP de bajo riesgo, no hubo diferencias entre los grupos tratandos con cirugía o radioterapia.

[Circulating prostate cells and bone marrow micrometastasis are determinant in risk and time to biochemical progression in localized prostate cancer.] / Células prostáticas circulantes y micro-metástasis en médula ósea determinantes en el riesgo y en el tiempo de progresión bioquímica en cáncer prostático localizado.

INTRODUCTION: Minimal residual disease (MRD) is that which remains after curative therapy for prostate cancer. It has the potential for growth and later cause metastasis. After radical prostatectomy, the detection of circulating prostate cells (CPCs) and bone marrow micro-metastasis could represent different types of MRD. We proposed to determine the biochemical failure free survival rates, the time to biochemical failure after 10 years of follow-up and the presence of CPCs and micro-metastasis in patients treated with RP for pathologically organ confined prostate cancer. METHODS AND PATIENTS: One month after RP monotherapy for prostate cancer, blood and bone marrow samples were taken to detect CPCs and micro-metastasis. Men were classified as: group A (CPC negative and micro-metastasis negative), group B (CPC negative and micro-metastasis positive), group C (CPC positive and micro-metastasis negative), and group D (CPC positive and micro-metastasis positive). All subjects were followed with serial total PSA levels, recording the time at which failure occurred defined as a serum PSA > 0.2ng/ ml on two separate occasions. After ten years of follow- up for each group Kaplan-Meier survival curves were determined and using an adjusted flexible parametric model (FP), the Restricted Mean Survival Times for groups A, B, C and D were calculated. RESULTS: 191 men participated, 10-year biochemical failure survival rates were; group A (N=114) with a Kaplan-Meier of 98.7%; group B (N=39) 65.1%; group C (N=12) 10.4% and in group D (N=28) 12.8%. The Restricted Mean Survival Times (years) were group A: 9.95; group B: 9.45, group C: 5.11 and group D: 6.18 (p-value <0.001 between groups: A versus C, Aversus D, B versus C and B versus D). Frequency and time to failure was dependent on the type of MRD, those men CPC positive had a significantly higher failure rate and early failure. Those men only micro-metastasis positive had lower failure rate and late failure when compared with men negative for MRD. CONCLUSIONS: CPC positive men have a more aggressive disease with increased early failure; those men who are only positive for micro-metastasis are at risk for late or delayed failure. These two forms of measuring MRD represent different stages in the disease progression and may be used to guide clinical treatment decisions before increases in PSA levels.

INTRODUCCIÓN: La enfermedad mínima residual es aquella que persiste tras un tratamiento curativo. Tiene el potencial para crecer y causar metástasis. Tras una prostatectomía radical, la detección de células prostáticas circulantes (CPCs) y micrometástasis en médula ósea pueden representar diferentes tipos de la enfermedad mínima residual. Proponemos determinar la tasa de supervivencia libre de recidiva bioquímica, el tiempo hasta la recidiva bioquímica y la presencia de CPCs y micrometástasis en pacientes sometidos a prostatectomia por cáncer prostático localizado.MÉTODOS Y PACIENTES: Se tomaron muestras de sangre y médula ósea un mes después de la cirugía, para detectar CPCs y micro-metástasis. Los sujetos fueron clasificados en 4 grupos: Grupo A (CPCs negativo, micro-metástasis negativo), Grupo B (CPCs negativo, micro-metástasis positivo), Grupo C (CPCs positivo, micro-metástasis negativo), Grupo D (CPCs positivo, micro-metástasis positivo). Los sujetos se siguieron con PSA sérico; la recidiva bioquímica se definió como un PSA > 0,2ng/ml. Tras 10 años de seguimiento se determinó la curva se sobrevida de Kaplan-Meier y mediante un modelo paramétrico flexible ajustado, se calculó el tiempo de supervivencia medio restringido para todos los grupos.RESULTADOS: Participaron 191 hombres. La tasa de supervivencia a 10 años (KaplanMeier) en Grupo A (N=114) fue 98,7%, Grupo B (N=39) 65,1%, Grupo C (N=12) 10,4% y Grupo D (N=28) 12,8%. El tiempo de supervivencia medio restringido (años) fue; GrupoA 9,95, Grupo B 9,45, Grupo C 5,11 y Grupo D fue 6,18 (valor p<0,001 entre A versus C, A versus D,  B versus C y B versus D). La frecuencia y el tiempo hasta la recidiva fue dependiente del tipo de enfermedad mínima residual, sujetos CPC positivos tuvieron una tasa de recidiva significativamente mayor y más temprana. Sujetos que solo presentaron micro-metástasis tuvieron menor tasa de recidiva y más tardía que aquellos sin enfermedad mínima residual.CONCLUSIONES: Hombres CPC positivas presentaron una enfermedad más agresiva con recidiva temprana. Hombres con solo micro-metástasis tienen riesgo de recidiva tardía. Estas dos formas de medir la enfermedad mínima residual representan diferentes entidades clínicas y podría ser utilizada como una guía para la toma de decisiones clínicas previo al aumento del PSA sérico.

[Primary circulating prostate cells, age and prostatic volumen predict the presence of prostate cancer in men with indication of a second prostate biopsy.] / Las células prostáticas circulantes primarias, edad y volumen prostático predicen el cáncer prostático en sujetos con indicación de una segunda biopsia prostática. Primary circulating prostate cells, age and prostatic volumen predict the presence of prostate cancer in men with indication of a second prostate biopsy.

INTRODUCTION: The limitations of serumPSA as a screening test to detect prostate cancer remainproblematic, especially after an initial negative prostatebiopsy. Detection of primary circulating prostate cells(CPCs) has been reported to be useful in the detectionof prostate cancer in men with a serum PSA>4.0ng/ml.We present a prospective study comparing the detectionof CPCs, total PSA, percent free PSA, digital rectal examination(DRE) and prostate volumen (PV) to establisha predictive model for the detection of prostate cancerin men with an indication for a second prostate biopsy. OBJECTIVE: To establish a predictive model for the detectionof prostate cancer using the number of CPCs detectedper sample, DRE, age, total serum PSA, percentfree PSA and PV in men with an indication for a secondprostate biopsy. METHODS AND PATIENTS: A prospective, observationalstudy carried out in the Hospital de Carabineros deChile, between 2006 and 2014 including 199 menundergoing a second prostate biopsy. The variables,number of CPCs detected (nCPC), DRE, age, PSA, percentfree PSA and PV were registered for each patientand based on these findings and comparing them withthe results of the prostate biopsy a multivariate logistic regressionanalysis incorporating forward predictors. Themodel was evaluated for co-lineal tendency, reliabilityand error specificity, and analyzed using non-parametricreceiver operating characteristics and area under thecurve decision for the combined model and for eachvariable separately. RESULTS: The single variable nCPC had a superior predictivevalue with an area under the curve of 0.89 (95%CI 0.83-0.94). The final model incorporated nCPC (OR:2.03 95% CI 1.63-2.53) age (OR: 1.1 95% CI 1.04-1.17) and PV (OR: 0.96 95% CI 0.93-0.99) with anarea under the curve for the combined model of 0.92(95% CI 0.88-0.97). The combined model performedbetter than the variables used alone. CONCLUSIONS: The model incorporating nCPC, ageand PV had a greater diagnostic yield for the predictingprostate cancer at second biopsy.

INTRODUCCIÓN: Las limitaciones del antígeno prostático específico (PSA) total como examen de pesquisa de cáncer prostático sigue problemático, especialmente después de una biopsia prostática inicial negativa. El uso de la detección de células prostáticascirculantes primarias (CPCs) ha sido reportado de ser útil en la detección de cáncer prostático en hombres con un APE >4,0 ng/ml.OBJETIVO: Presentamos un estudio prospectivo utilizando la detección de CPCs, el PSA, el porcentaje libre del PSA, el tacto rectal (TR) y el volumen prostático (VP) para establecer un modelo predictivo para la detección de cáncer prostático en pacientes con indicación de una segunda biopsia prostática.MÉTODOS Y PACIENTES: En Hospital de Carabineros de Chile entre 2006 y 2014, se realiza un estudio observacional, consignando para 199 sujetos, en forma previa a segunda biopsia de próstata, lo siguiente: nCPC, TR, edad, PSA, porcentaje libre de PSA y VP. Apartir de estas variables y en relación a resultado de neoplasia en estudio histológico de próstata, se efectúa una regresión logística multivariante con incorporación "forward" de predictores. En el modelo seleccionado se efectúa una evaluación del ajuste, co-linealidad predictores y especificación del error. Además se realizaanálisis de "Receiver Operating Characteristic" (ROC) no paramétrico y análisis de curva de decisión (ACD) para el modelo obtenido y también para los predictores en forma separada.RESULTADOS: Como variable separado el nCPC tuvo un rendimiento superior con un área ROC de 0,89 (CI 95% 0,83 a 0,94). El modelo final incorpora nCPC (OR: 2,03; CI95%: 1,63 a 2,53), edad (OR: 1,1; CI95%: 1,04 a 1,17) y VP (OR: 0,96; CI95%: 0,93 a 0,99) con un rendimiento en área ROC (0,92; CI95%: 0,88 a 0,97) y ACD mayor al resto de las variables por separado.CONCLUSIÓN: El modelo que incorpora el NCPC, edad y VP, presenta un rendimiento mayor en la predicción de la presencia de malignidad, en sujetos que realizan una segunda biopsia prostática.

A comparison of 3 on-line nomograms with the detection of primary circulating prostate cells to predict prostate cancer at initial biopsy. / Comparación de 3 nomogramas en línea con la detección de las células primarias circulantes de la próstata para predecir el cáncer de próstata en la biopsia inicial.

INTRODUCTION: The use of nomograms which include the PSA may improve the predictive power of obtaining a prostate biopsy (PB) positive for cancer. We compare the use of three on-line nomagrams with the detection of primary malignant circulating prostate cells (CPCs) to predict the results of an initial PB in men with suspicion of prostate cancer. METHODS AND PATIENTS: Consecutive men with suspicion of prostate cancer underwent a 12 core TRUS prostate biopsy; age, total serum PSA, percent free PSA, family history, ethnic origin and prostate ultrasound results were used for risk assessment using the online nomograms. Mononuclear cells were obtained by differential gel centrifugation from 8ml of blood and CPCs were identified using double immunomarcation with anti-PSA and anti-P504S. A CPC was defined as a cell expressing PSA and P504S and defined as negative/positive. Biopsies were classified as cancer/no-cancer. Areas under the curve (AUC) for each parameter were calculated and compared and diagnostic yields were calculated. RESULTS: 1,223 men aged>55 years participated, 467 (38.2%) had a biopsy positive for cancer of whom 114/467 (24.4%) complied with the criteria for active observation. Area under the curve analysis showed CPC detection to be superior (p<0.001), avoiding 57% of potential biopsies while missing 4% of clinically significant prostate cancers. CONCLUSIONS: The CPC detection was superior to the nomograms in predicting the presence of prostate cancer at initial biopsy; its high negative predictive value potentially reduces the number of biopsies while missing few significant cancers, being superior to the nomograms in this aspect. Being a positive/negative test the detection of CPCs avoids defining a cutoff value which may differ between populations.

Células prostáticas circulantes para la detección de cáncer / Circulating prostate cells for cancer detection

Introducción: El antígeno prostático específico (APE) es el marcador en suero más utilizado para la patología prostática, y el único empleado para la detección del cáncer de próstata. Si bien el APE es sumamente específico para tejido prostático, un nivel elevado no lo es para cáncer de próstata, ya que se puede ver elevado también en la enfermedad prostática benigna. Existe la necesidad de un examen simple para definir la necesidad de una biopsia prostática en hombres con un APE alterado. El examen de detección de células prostáticas malignas en sangre (CPMs) puede ser un candidato para la detección precoz del cáncer de próstata (CP). Métodos y pacientes: Analizamos de manera prospectiva un grupo de pacientes que fueron sometidos a una biopsia inicial por sospecha de cáncer de próstata y también a una segunda biopsia en el seguimiento posterior. Los resultados de la biopsia fueron comparados con las células prostáticas malignas circulantes (CPMC), las cuales fueron identificadas en muestras de sangre tomadas antes de la realización de la biopsia utilizando inmunocitoquímica estándar. El objetivo fue determinar la capacidad diagnóstica de las CPMC antes de la primera, la segunda y la tercera biopsia prostática. Resultados: En total, 423 pacientes consecutivos participaron en el estudio, con una edad promedio de 65.3 ± 8.9 años y un APE (mediana) de 5.28 ng/ml (RIQ 4.36-7.94 ng/ml). De ellos, 138 (32.6%) tuvieron un cáncer detectado en la biopsia inicial. La prueba de la detección de CPCs tuvo una sensibilidad de 0.89 (IC 95%: 0.82 a 0.94) y una especificidad de 0.89 (IC 95%: 0.84 a 0.92). De los 423 pacientes, a 125 se les reallizó una segunda biopsia, y a 57, una tercera, las CPCs lograron una sensibilidad y especificidad de 0.89/0.87 y 0.88/0.96 en la segunda y tercera biopsia, respectivamente, con un valor predictivo negativo y positivo de 0,65 / 0,97 y 0,88 / 0,95 en la segunda y tercera biopsia, en ese orden. Conclusiones: Las CPCs utilizadas en conjunto con las pruebas de tamizaje actuales, APE y tacto rectal, pueden mejorar la efectividad del tamizaje, reduciendo la frecuencia de biopsias negativas, así como su número total y sus complicaciones. Además, el costo-beneficio para el sistema de salud público en términos de utilización de recursos es positivo

Introduction: The prostate-specific antigen (PSA) is the most frequently used serum marker for the detection of prostatic disease, and the only marker used for the detection of prostate cancer. While PSA is highly specific for prostatic tissue, a high PSA serum level is not specific for prostate cancer, since it can be high even in benign prostatic disease. There is a need for a simple exam to define the opportunity of a prostate biopsy in men with an altered PSA levels. Detection of malignant prostatic cells (mCPC) in blood may be a candidate for early detection of prostate cancer (PC). Patients and methods: a group of patients, who underwent an initial prostate biopsy -and also a second one during a follow up - due to suspicion of prostate cancer, were assessed prospectively. The results of the biopsy were compared with malignant circulating prostate cells (mCPC) levels, identified in blood samples drawn prior to the biopsy, using standard immunocytochemistry methods. The objective was to determine the diagnostic ability of mCPC before the first, the second and the third prostate biopsies. Results: In total, 423 consecutive patients participated in the study, with an average age of 65.3 ± 8.9 years and a PSA (median) of 5.28 ng/ml (interquartile range [IQR] 4.36-7.94 ng/ml). Of them, 138 (32.6%) had a prostate cancer detected in the initial biopsy. Tests for the detection of circulating prostatic cells in blood (CPCs) had a sensitivity of 0.89 (95% confidence interval [95% CI: 0.82-0.94) and a specificity of 0.89 (95% CI: 0.84 to 0.92). Of the 423 patients, 125 had a second biopsy, and 57 had a third biopsy. CPCs attained a sensitivity and specificity of 0.89/0.87 and 0.88/0.96 for the second and third biopsy, respectively, with a positive and negative predictive value of 0.65 / 0.97 and 0.88 / 0.95 in the second and third biopsy, in that order. Conclusions: CPCs used in combination with current screening tests -PSA and digital rectal exam- can improve screening effectiveness by reducing the frequency of negative biopsies, as well as the total number of biopsies and their complications. In addition, profitability for the public health system in terms of resource utilization, is positive