RESUMO
Abstract Renal involvement is one of the most severe morbidities of Fabry disease (FD), a multisystemic lysosomal storage disease with an X-linked inheritance pattern. It results from pathogenic variants in the GLA gene (Xq22.2), which encodes the production of alpha-galactosidase A (α-Gal), responsible for glycosphingolipid metabolism. Insufficient activity of this lysosomal enzyme generates deposits of unprocessed intermediate substrates, especially globotriaosylceramide (Gb3) and derivatives, triggering cellular injury and subsequently, multiple organ dysfunction, including chronic nephropathy. Kidney injury in FD is classically attributed to Gb3 deposits in renal cells, with podocytes being the main target of the pathological process, in which structural and functional alterations are established early and severely. This configures a typical hereditary metabolic podocytopathy, whose clinical manifestations are proteinuria and progressive renal failure. Although late clinical outcomes and morphological changes are well established in this nephropathy, the molecular mechanisms that trigger and accelerate podocyte injury have not yet been fully elucidated. Podocytes are highly specialized and differentiated cells that cover the outer surface of glomerular capillaries, playing a crucial role in preserving the structure and function of the glomerular filtration barrier. They are frequent targets of injury in many nephropathies. Furthermore, dysfunction and depletion of glomerular podocytes are essential events implicated in the pathogenesis of chronic kidney disease progression. We will review the biology of podocytes and their crucial role in regulating the glomerular filtration barrier, analyzing the main pathogenic pathways involved in podocyte injury, especially related to FD nephropathy.
Resumo O acometimento renal é uma das mais severas morbidades da doença de Fabry (DF), enfermidade multissistêmica de depósito lisossômico com padrão de herança ligada ao cromossomo X, decorrente de variantes patogênicas do gene GLA (Xq22.2), que codifica a produção de alfa-galactosidase A (α-Gal), responsável pelo metabolismo de glicoesfingolipídeos. A atividade insuficiente dessa enzima lisossômica gera depósitos de substratos intermediários não processados, especialmente do globotriaosilceramida (Gb3) e derivados, desencadeando injúria celular e, posteriormente, disfunção de múltiplos órgãos, incluindo a nefropatia crônica. A lesão renal na DF é classicamente atribuída aos depósitos de Gb3 nas células renais, sendo os podócitos o alvo principal do processo patológico, nos quais as alterações estruturais e funcionais são instaladas de forma precoce e severa, configurando uma podocitopatia metabólica hereditária típica, cujas manifestações clínicas são proteinúria e falência renal progressiva. Embora os desfechos clínicos tardios e as alterações morfológicas estejam bem estabelecidos nessa nefropatia, os mecanismos moleculares que deflagram e aceleram a injúria podocitária ainda não estão completamente elucidados. Podócitos são células altamente especializadas e diferenciadas que revestem a superfície externa dos capilares glomerulares, desempenhando papel essencial na preservação da estrutura e função da barreira de filtração glomerular, sendo alvos frequentes de injúria em muitas nefropatias. A disfunção e depleção dos podócitos glomerulares são, além disso, eventos cruciais implicados na patogênese da progressão da doença renal crônica. Revisaremos a biologia dos podócitos e seu papel na regulação da barreira de filtração glomerular, analisando as principais vias patogênicas envolvidas na lesão podocitária, especialmente relacionadas à nefropatia da DF.
RESUMO
El síndrome urémico hemolítico (SUH) está definido por la tríada de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. En Argentina constituye la primera causa de insuficiencia renal aguda en pediatría. Aproximadamente, del 2% al 4% de los pacientes mueren durante la fase aguda de la enfermedad, y solo un tercio del 96% restante que sobrevive lo hace con secuelas renales, como la persistencia de la proteinuria. Un individuo adulto sano filtra alrededor de 5000 mg/día de proteínas, si bien la excreción en orina es escasa (150 mg/día). La escasa cantidad de proteínas excretadas indica la presencia de un mecanismo de reabsorción a nivel del túbulo proximal. Por lo tanto, la reabsorción tubular renal desempeña un papel muy importante ya que, ante una función glomerular normal, es el principal mecanismo encargado de evitar la depleción proteica corporal. Desde hace aproximadamente 30 años se sabe que la albúmina es reabsorbida en el túbulo proximal. La reabsorción proteica se produce por un mecanismo de endocitosis mediada por el receptor dependiente de clatrina y por endocitosis de fase líquida. Clásicamente se ha descrito que el mecanismo básico del daño renal en el SUH típico y en el atípico es una microangiopatía trombótica, pero de diferentes causas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la fisiopatología de esta enfermedad es más compleja de lo que se creía, ya que la alteración tubular que surge va a evolucionar en fallas en el mecanismo de endocitosis de proteínas que se suman a las eliminadas por las alteraciones a nivel de la barrera de filtración glomerular.
Hemolytic uremic syndrome (HUS) is defined by the triad of hemolytic anemia microangiopathic, thrombocytopenia and acute renal failure. In Argentina it constitutes the first cause of acute renal failure in Pediatrics. Approximately 2-4% of patients die during the acute phase of the disease, and only a third of the remaining 96% survive with renal sequelae, such as the persistence of proteinuria. A healthy adult filters around 5000 mg/day of proteins, with an excretion in urine of 150 mg/day. The little quantity of proteins excreted indicates the presence of a reabsorption mechanism at the level of the proximal tubule. Therefore, the tubular reabsorption plays a very important role since it is the main mechanism responsible for preventing the depletion of protein. For approximately 30 years, it has been known that albumin is reabsorbed in the proximal tubule. Protein reabsorption occurs by a clathrin-dependent receptor mediated endocytosis mechanism and by fluid phase endocytosis. The basic mechanism of renal damage in typical and atypical HUS has been described as a thrombotic microangiopathy, but of different causes. However, the pathophysiology of this disease is more complex than what was believed since the emerging tubular alteration will ewvolve into failures of the protein endocytosis mechanism that are added to the alterations at the level of the glomerular filtration barrier.
Assuntos
Humanos , Proteinúria , Proteína-2 Relacionada a Receptor de Lipoproteína de Baixa Densidade , Endocitose , Podócitos , Insuficiência Renal , Síndrome Hemolítico-UrêmicaRESUMO
Objective: We sought to test the effect of different dosages of pioglitazone (PIO) on the glomerular expression of podocalyxin and urinary sediment podocalyxin excretion and to explore the potential renoprotective mechanism. Materials and methods: Type 1 diabetes induced with streptozotocin (65 mg/kg) in 36 male Sprague-Dawley rats were randomly allocated to be treated with vehicle or 10, 20, 30 mg/kg/d PIO respectively for 8 weeks. Eight rats were enrolled in the normal control group. Results: At 8th week, rats were sacrificed for the observation of kidney injury through electron microscope. Glomerular podocalyxin production including mRNA and protein were determined by RT-PCR and immunohistochemistry respectively. Levels of urinary albumin excretion and urinary sediment podocalyxin, kidney injury index were all significantly increased, whereas expression of glomerular podocalyxin protein and mRNA were decreased significantly in diabetic rats compared to normal control. Dosages-dependent analysis revealed that protective effect of PIO ameliorated the physiopathological changes and reached a peak at dosage of 20 mg/kg/d. Conclusion: PIO could alleviate diabetic kidney injury in a dose-dependent pattern and the role may be associated with restraining urinary sediment podocalyxin excretion and preserving the glomerular podocalyxin expression. .
Objetivo: Buscamos testar os efeitos de diferentes doses de pioglitazona (PIO) sobre a expressão glomerular de podocalixina e sobre a excreção de podocalixina em células do sedimento urinário, além de explorar o potencial mecanismo de proteção renal. Materiais e métodos: O diabetes tipo 1 foi induzido em 36 ratos Sprague-Dawley machos com estreptozotocina (65 mg/kg). Os animais foram tratados apenas com o veículo, ou com 10, 20, 30 mg/kg/d de PIO por 8 semanas. Oito ratos foram colocados no grupo controle. Resultados: Na oitava semana, os ratos foram sacrificados para se observar a lesão renal em microscopia eletrônica. A produção de podocalixina glomerular, incluindo mRNA e proteína, foi determinada por RT-PCR e imuno-histoquímica, respectivamente. Os níveis urinários de albumina e podocalixina nas células do sedimento urinário e o índice de lesão renal estavam todos significativamente aumentados, enquanto a expressão glomerular da proteína podocalixina e do mRNA estava significativamente diminuída em ratos diabéticos comparados com o controle normal. A análise dos efeitos dose-dependentes revelou que o efeito protetor da PIO melhorou as mudanças fisiopatológicas e atingiu um pico na dose de 20 mg/kg/dia. Conclusão: A PIO pode melhorar a injúria renal de forma dose-dependente e este papel pode estar associado com a prevenção da excreção de podocalixina nas células do sedimento urinário e com a preservação da expressão glomerular de podocalixina. .
Assuntos
Animais , Masculino , Diabetes Mellitus Experimental/tratamento farmacológico , Hipoglicemiantes/uso terapêutico , Podócitos/patologia , Sialoglicoproteínas/metabolismo , Tiazolidinedionas/uso terapêutico , HDL-Colesterol/sangue , HDL-Colesterol/efeitos dos fármacos , LDL-Colesterol/sangue , LDL-Colesterol/efeitos dos fármacos , Diabetes Mellitus Experimental/patologia , Imuno-Histoquímica , Glomérulos Renais/efeitos dos fármacos , Glomérulos Renais/lesões , Glomérulos Renais/ultraestrutura , Microscopia Eletrônica , Distribuição Aleatória , Ratos Sprague-Dawley , Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real , RNA Mensageiro/isolamento & purificação , Sialoglicoproteínas/genética , Sialoglicoproteínas/urina , Triglicerídeos/sangueRESUMO
Proteinúria é a principal manifestação da nefrite lúpica (NL) e reflete lesão no podócito. Análise dos biomarcadores do podócito foi realizada com o objetivo de identificar se o fenótipo podocitário é distinto na NL membranosa pura e proliferativa. Expressão de sinaptopodina, proteína 1 do tumor de Wilms (Wilms tumor protein 1 - WT1), proteína epitelial glomerular 1 (glomerular epitelial protein 1 - GLEPP1) e nefrina foi avaliada em 52 biópsias de NL por imunohistoquímica. Expressão preservada de sinaptopodina foi observada em apenas 10 (19,2%) de todas as biópsias enquanto que 42 (80,8%) apresentavam expressão reduzida. Ambos os grupos tinham proteinúria semelhante no momento da biópsia (p = 0,22), porém, no seguimento médio de quatro anos houve uma tendência para menores níveis médios de proteinúria nos pacientes com marcação preservada de sinaptopodina (0,26 ± 0,23 vs 0,84 ± 0,90 g/24 h, p = 0,05) do que naqueles com expressão reduzida. Trinta e nove (75%) biópsias foram classificadas como proliferativa e treze (25%) como membranosa pura. Comparação dos biomarcadores do podócito demonstrou predomíno de marcação preservada de sinaptopodina (69,2%), WT1 (69,2%), GLEPP1 (53,9%) e nefrina (60%) no grupo membranosa pura enquanto apenas < 10% das proliferativas apresentaram expressão preservada. Nossos dados sugerem que nas classes proliferativas parece haver lesão estrutural do podócito, enquanto que na membranosa pura o padrão predominantemente preservado sugere uma lesão funcional do podócito que pode ser responsável pelo melhor prognóstico a longo prazo do desfecho da proteinúria.
Proteinuria is a major feature of lupus nephritis (LN) and reflects podocyte injury. Analysis of podocyte biomarkers was performed attempting to identify if podocyte phenotype is distinct in pure membranous and proliferative LN. Expression of synaptopodin, Wilms tumor protein 1 (WT1), glomerular epithelial protein 1 (GLEPP1) and nephrin was evaluated in 52 LN biopsies by immunohistochemistry. Preserved synaptopodin expression was observed in only 10 (19,2%) of all biopsies while 42 (80,8%) had a reduced expression. Both groups had comparable proteinuria at the time of biopsy (p=0,22), however, in the mean follow-up of four years there was a tendency to lower mean levels of proteinuria in patients with preserved synaptopodin staining (0,26 ± 0,23 vs. 0,84 ± 0,90 g/24 h, p=0,05) than those with diminished expression. Thirty-nine (75%) biopsies were classified as proliferative and thirteen (25%) as pure membranous. Comparison of podocyte biomarkers demonstrated a predominance of preserved staining of synaptopodin (69,2%), WT1 (69,2%), GLEPP1 (53,9%) and nephrin (60%) in the pure membranous group whereas only < 10% of the proliferative showed preserved expression. Our data suggest that in proliferative forms there seems to occur structural podocyte damage, whereas in the pure membranous the predominant preserved pattern suggests a dysfunctional podocyte lesion that may account for the better long-term prognosis of proteinuria outcome.
Assuntos
Lúpus Eritematoso Sistêmico , Nefrite Lúpica , Podócitos , ProteinúriaRESUMO
La enfermedad de Fabry en un trastorno lisosomal por ausencia o deficiencia de la enzima Alfa galactosidasa A que genera un acúmulo patológico de glicoesfingolípidos principalmente en células endoteliales, musculares lisas de vasos sanguíneos y podocitos entre otras. La terapia de reemplazo enzimático es la única chance de tratamiento específico a la fecha. El creciente conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos ha llevado a cambiar el manejo de la enfermedad y por sobretodo el momento de inicio del tratamiento. Actualmente el inicio en edades más tempranas parece ser una forma de evitar y en algunos casos revertir algunos de los signos y síntomas de la enfermedad de Fabry.
Fabry Disease is a lysosomal disorder due to the absence or deficiency of the Alpha galactosidase A enzyme that causes a pathological ac cumulation of glycosphingolipids mainly in the REVISIÓN endothelial cells, vascular smooth muscle cells and podocytes among others. Enzyme replacement therapy is the only option for a specific treatment at present. Increasing knowledge of the physiopathological mechanisms has changed the management of the disease and above all, when treatment should begin. At present, beginning treatment at an early age seems to be a way of preventing and in some cases reverting some of the signs and symptoms of Fabry disease.
Assuntos
Doença de Fabry/terapiaRESUMO
La esclerosis focal y segmentaria glomerular primaria es una causa frecuente de sindrome nefrótico con alta morbilidad que con frecuencia lleva a la insuficiencia renal terminal debido a que sus esquemas terapeúticos no son exitosos, ya que sus mecanismos fisiopatológicos a la actualidad han sido parcialmente descifrados. Estos son heterogéneos, complejos de integrar, y además el término agrupa bajo la misma denominación -la cual evoca una descripción histológica- a un variado número de causas moleculares con distinta fisiopatogenia. En esta revisión se describen los últimos adelantos respecto a la fisiopatología de esta compleja entidad y los últimos adelantos en su terapéutica.(AU)
Primary focal and segmental glomerulosclerosis is a common cause of nephrotic syndrome with high morbidity that often leads to end-stage renal failure as the different available therapeutic approaches are unsuccessful, due in part to the fact that the pathophysiological mechanisms have not been fully deciphered, are heterogeneous and complex to integrate, and more important, the denomination employed evokes a histological description shared by a number of different causes with different molecular pathogenesis. This review describes the latest developments regarding the pathophysiology of this complexentity and describes recent advances in therapy.(AU)
Assuntos
Glomerulosclerose Segmentar e Focal , Proteinúria , Podócitos , Ativador de Plasminogênio Tipo UroquinaseRESUMO
La esclerosis focal y segmentaria glomerular primaria es una causa frecuente de sindrome nefrótico con alta morbilidad que con frecuencia lleva a la insuficiencia renal terminal debido a que sus esquemas terapeúticos no son exitosos, ya que sus mecanismos fisiopatológicos a la actualidad han sido parcialmente descifrados. Éstos son heterogéneos, complejos de integrar, y además el término agrupa bajo la misma denominación -la cual evoca una descripción histológica- a un variado número de causas moleculares con distinta fisiopatogenia. En esta revisión se describen los últimos adelantos respecto a la fisiopatología de esta compleja entidad y los últimos adelantos en su terapéutica.
Primary focal and segmental glomerulosclerosis is a common cause of nephrotic syndrome with high morbidity that often leads to end-stage renal failure as the different available therapeutic approaches are unsuccessful, due in part to the fact that the pathophysiological mechanisms have not been fully deciphered, are heterogeneous and complex to integrate, and more important, the denomination employed evokes a histological description shared by a number of different causes with different molecular pathogenesis. This review describes the latest developments regarding the pathophysiology of this complexentity and describes recent advances in therapy.