Genetic and genomics in congenital heart disease: a clinical review / Genética e genômica na cardiopatia congênita: uma revisão clínica

Abstract Objective: Discuss evidence referring to the genetic role in congenital heart diseases, whether chromosomic alterations or monogenic diseases. Data source: LILACS, PubMed, MEDLINE, SciELO, Google Scholar, and references of the articles found. Review articles, case reports, book chapters, master's theses, and doctoral dissertations were included. Summary of findings: Congenital heart diseases are among the most common type of birth defects, afflicting up to 1% of the liveborn. Traditionally, the etiology was defined as a multifactorial model, with both genetic and external contribution, and the genetic role was less recognized. Recently, however, as the natural evolution and epidemiology of congenital heart diseases change, the identification of genetic factors has an expanding significance in the clinical and surgical management of syndromic or non-syndromic heart defects, providing tools for the understanding of heart development. Conclusions: Concrete knowledge of congenital heart disease etiology and recognition of the genetic alterations may be helpful in the bedside management, defining prognosis and anticipating complications.

Resumo Objetivo: Discutir as evidências referentes ao papel genético em cardiopatias congênitas, sejam alterações cromossômicas ou doenças monogênicas. Fonte de dados: Lilacs, PubMed, Medline, SciELO, Google Scholar e referências dos artigos encontrados. Artigos de revisão, relatos de casos, capítulos de livros, dissertações de mestrado e teses de doutorado foram incluídos. Síntese dos dados: As cardiopatias congênitas estão entre os tipos mais comuns de defeitos congênitos, afetando até 1% dos nascidos vivos. Tradicionalmente, a etiologia era definida como um modelo multifatorial, com contribuição tanto genética quanto externa, sendo o papel genético menos reconhecido. Recentemente, no entanto, à medida que a evolução natural e a epidemiologia das cardiopatias congênitas mudaram, a identificação de fatores genéticos tem adquirido importância crescente no tratamento clínico e cirúrgico de defeitos cardíacos sindrômicos e não-sindrômicos, fornecendo ferramentas para a compreensão do desenvolvimento do coração. Conclusões: O conhecimento concreto da etiologia das cardiopatias congênitas e o reconhecimento das alterações genéticas podem ser úteis no tratamento à beira do leito, definindo o prognóstico e antecipando as complicações.

Intervenção da fisioterapia na síndrome de Menkes: relato de caso / Intervention of physiotherapy in Menkes syndrome: case report

Objetivo: Descrever a intervenção da fisioterapia motora e respiratória no caso de uma criança com Síndrome de Menkes. Método: Relato de caso, com base em registros retrospectivos, no qual são apresentados dados referentes ao acompanhamento fisioterapêutico de uma criança com o diagnóstico de Síndrome de Menkes. Os dados foram obtidos por meio do prontuário, entrevista com familiares e informações dos profissionais envolvidos. O referido paciente foi encaminhado para assistência fisioterapêutica aos 5 meses de vida, devido ao quadro de pneumonia com presença de atelectasia, associado as manifestações típicas da Síndrome, sendo então acompanhado por um período de 04 meses. Foram realizados 76 atendimentos, de um total de 91 agendamentos, os quais incluíram fisioterapia motora e respiratória, sendo aplicados métodos, técnicas, manuseios e posturas, para estimulação do desenvolvimento neuropsicomotor, e realizadas técnicas e recursos fisioterapêuticos para desobstrução e reexpansão pulmonar. Resultados: A cada sessão, a criança apresentou evidente melhora imediata no padrão e tipo respiratório, na frequência respiratória, na ausculta pulmonar e nos sinais de desconforto respiratório. Além disso, a estimulação motora e manutenção do quadro músculo esquelético, impediram agravos e deformidades. Segundo relato da mãe, a criança mostrava-se menos agitada após as sessões, com melhora no padrão e conforto respiratório, o que impactou de forma positiva na sua qualidade de vida. Conclusão: A fisioterapia motora e respiratória se apresentam como terapêuticas favoráveis para condição de saúde geral de pacientes com Síndrome de Menkes e novos estudos devem ser conduzidos no sentido de elucidar essa intervenção, com amostras maiores.

Objective: To describe the intervention of motor and respiratory physiotherapy in the case of a child with Menkes Syndrome. Method: Case report based on retrospective registers in which data are presented regarding the physical therapy accompaniment of a child with the diagnosis of Menkes Syndrome. The data were obtained based on the records of the child's chart, interview with relatives and information of the professionals involved. The patient was referred for physiotherapeutic assistance at 5 months of age, due to the presence of atelectasis pneumonia associated with the typical manifestations of Menkes' Syndrome, followed by a period of 4 months. A total of 76 appointments were performed, including motor and respiratory physiotherapy, and methods, techniques and manipulations were used to stimulate neuropsychomotor development, as well as techniques and physiotherapeutic resources were used to clear and reexpans the lungs. Results: At each session, the child showed evident immediate improvement in respiratory pattern and type, respiratory rate, pulmonary auscultation, and signs of respiratory discomfort. In addition, the motor stimulation and maintenance of the skeletal muscle of the child, prevented injuries and deformities. According to the mother's report, the child was less agitated after the sessions, with improved breathing pattern and comfort, which positively impacted his quality of life. Conclusion: Motor and respiratory physiotherapy are presented as favorable therapies for the general health condition of patients with Menkes-Syndrome, and further studies should be conducted to elucidate this intervention in a bigger sample.

Genetic and genomics in congenital heart disease: a clinical review.

OBJECTIVE: Discuss evidence referring to the genetic role in congenital heart diseases, whether chromosomic alterations or monogenic diseases. DATA SOURCE: LILACS, PubMed, MEDLINE, SciELO, Google Scholar, and references of the articles found. Review articles, case reports, book chapters, master's theses, and doctoral dissertations were included. SUMMARY OF FINDINGS: Congenital heart diseases are among the most common type of birth defects, afflicting up to 1% of the liveborn. Traditionally, the etiology was defined as a multifactorial model, with both genetic and external contribution, and the genetic role was less recognized. Recently, however, as the natural evolution and epidemiology of congenital heart diseases change, the identification of genetic factors has an expanding significance in the clinical and surgical management of syndromic or non-syndromic heart defects, providing tools for the understanding of heart development. CONCLUSIONS: Concrete knowledge of congenital heart disease etiology and recognition of the genetic alterations may be helpful in the bedside management, defining prognosis and anticipating complications.

Rastreio de câncer na prática clínica: recomendações para a população de risco habitual / Cancer screening in clinical practice: recommendations for average risk population

Objetivo: Compilar as evidências da literatura e as recomendações das principais sociedades médicas mundiais para o rastreamento populacional de câncer, contextualizando com a relevância epidemiológica de cada subtipo da doença. Métodos: Trata-se de revisão narrativa da literatura, realizada por levantamento na base de dados PubMed® e consulta aos posicionamentos de instituições governamentais e sociedades médicas nas áreas específicas. Resultados: O rastreamento populacional sistemático foi recomendado apenas para as neoplasias de mama, colo do útero e colorretal, utilizando-se métodos, idade e periodicidade específicos. O rastreio do câncer de próstata mostrou-se controverso, e o pulmonar e o hepático recomendados apenas em tabagistas com alta carga tabágica e cirróticos, respectivamente. Não houve evidência para se recomendar atualmente o rastreamento sistemático da população geral para as neoplasias de pele, tireoide, esôfago, estômago, pâncreas, ovário, endométrio, bexiga, rins, dentre outras. Conclusão: O exame periódico de saúde do paciente saudável abrangeu a prevenção e o rastreamento do câncer para redução de morbidade e mortalidade pela doença, e a estratificação das evidências atuais teve o potencial de melhorar o direcionamento dos esforços, aumentando a cobertura, havendo maior benefício e reduzindo riscos e custos de exames desnecessários.

Objective: To gather evidence from the literature, and recommendations of the main medical societies worldwide for the population screening of cancer, contextualizing with the epidemiological relevance of each subtype of the disease. Methods: This is a narrative review of the literature, carried out through research on PubMed® database, and consultation to the governmental institutions and medical societies' opinions in specific areas. Results: Systematic population screening was recommended only for breast, cervix and colorectal cancers, using specific methods, age and periodicity. Prostate cancer screening showed to be controversial, and pulmonary and hepatic screening are recommended only in heavy smokers and cirrhotic patients, respectively. Currently, there is no evidence to recommend the screening of the general population for neoplasms of skin, thyroid, esophagus, stomach, pancreas, ovary, endometrium, bladder, and kidneys. Conclusion: The periodic health screening of the healthy patient covered the prevention and screening for cancer to reduce morbidity and mortality from the disease; the stratification of current evidence has the potential to improve the direction of efforts, broadening coverage, with more benefit, and reducing risks and costs of unnecessary tests.

HLA-alleles class I and II associated with genetic susceptibility to neuromyelitis optica in Brazilian patients / Alelos HLA classes I e II associados à suscetibilidade genética a neuromielite óptica em pacientes brasileiros

ABSTRACT Objective: To study the genetic susceptibility to neuromyelitis optica (NMO) as well as the relationship between HLA genotypes and susceptibility to the disease in the southern Brazilian population. Methods: We analyzed patients with NMO, who met criteria for Wingerchuk's diagnosis of NMO, with detected serum anti-AQP4-IgG antibody. The HLA genotyping was performed by high-resolution techniques (Sanger sequencing) in patients and controls. The HLA genotypes were statistically compared with a paired control population. Results: The HLA genotyping revealed the diversity of the southern Brazilian population whose HLA profile resembled European and Asian populations. Some alleles had statistical correlations with a positive association (increased susceptibility) with NMO, particularly the HLA-DRB1*04:05 and *16:02. Conclusions: In our study, the HLA genotype was different to that previously reported for other Brazilian populations. Although our study had a small cohort, HLA genotypes were associated with increased susceptibility to NMO for HLA-DRB1*04:05 and *16:02. The alleles of HLA class I HLA-A*02:08 and *30:09, HLA-B*08:04 and *35:04 showed an association before the Bonferroni correction.

RESUMO Objetivo: Estudar a suscetibilidade genética a neuromielite óptica (NMO) assim como sua relação com o genótipo HLA na população do sul do Brasil. Métodos: Nós analisamos pacientes com NMO que preenchiam os critérios diagnósticos de Wingerchuk para NMO, com presença do anticorpo anti-AQP4-IgG no soro. O genótipo HLA foi realizado usando técnicas de alta resolução (sequenciamento de Sanger) em pacientes e controles. Genótipos HLA foram estatisticamente comparados com uma população controle pareada. Resultados: Genotipagem HLA revelou a diversidade da população sul brasileira cujo perfil HLA lembra as populações europeia e asiática. Alguns alelos tiveram correlação estatística com associação positiva (suscetibilidade aumentada) com NMO, particularmente o HLA-DRB1*04:05 e *16:02. Conclusões: Em nosso estudo, o genótipo HLA foi diferente do previamente relatado em outras populações brasileiras. Embora o número de pacientes tenha sido pequeno, HLA específicos foram associados com suscetibilidade aumentada a NMO para HLA-DRB1*04:05, *16:02. Os alelos HLA classe I HLA*02:08 e *30:09, HLA-B*08:04 e *35:04 tiveram associação antes da correção de Bonferroni.

Estudo genômico do tumor embrionário hepatoblastoma / Genomic study of the embryonal tumor hepatoblastoma

O hepatoblastoma, câncer de fígado mais comum na infância, é um tumor embrionário que se supõe surgir da interrupção da diferenciação hepática durante a embriogênese. O genoma deste tipo tumoral carrega poucas alterações somáticas, principalmente aneuploidias cromossômicas e mutações em CTNNB1. Essa relativa escassez de mutações somáticas representa um desafio à estratificação de risco dos pacientes e ao desenvolvimento de terapias direcionadas. Neste trabalho, investigamos por sequenciamento de exoma o espectro de mutações somáticas em um grupo de 10 hepatoblastomas, pareados com suas respectivas amostras germinativas, incluindo um caso de tumor congênito. Os dados genômicos revelaram que os hepatoblastomas tem número reduzido de mutações somáticas codificadoras não-sinônimas (média de ~6 variantes/tumor, com exclusão do caso congênito), totalizando 94 mutações (92 diferentes) nos 10 tumores, mapeadas em 87 genes. Apenas três genes apresentaram mutações detectadas em mais de uma amostra, CTNNB1, CX3CL1 e CEP164. As mutações foram validadas pelo sequenciamento de um painel composto pelos genes identificados no exoma, também utilizado para investigar estes genes em um grupo adicional de 12 tumores; apenas mutações em CTNNB1 foram detectadas neste grupo adicional. Mutações somáticas em CTNNB1 foram detectadas em ~54% do grupo estudado (22 hepatoblastomas): sete variantes patogênicas do tipo nucleotídeo único (SNV) ou indel foram identificadas em oito hepatoblastomas (~36%), uma delas nunca previamente descrita (A21_S33del); deleções intragênicas foram detectadas por sequenciamento Sanger em quatro outros tumores (~18%). A proteína ß-catenina foi avaliada por imunohistoquímica, apresentando translocação para o núcleo, o que indica ativação da via WNT; esse resultado também foi observado em tumores nos quais mutações em CTNNB1 não foram detectadas. O principal achado do estudo do exoma de hepatoblastomas foi a identificação de uma mutação somática recorrente no éxon 3 do gene CX3CL1 (A235G), observada em dois diferentes tumores. A análise de expressão gênica e proteica de CX3CL1 e de seu receptor CX3CR1 revelou aumento de expressão de CX3CL1 em hepatoblastomas; este resultado foi replicado em duas coortes independentes. O detalhamento da análise evidenciou um padrão bimodal: (a) linfócitos infiltrados em regiões tumorais de inflamação pós-quimioterapia eram negativos para essas proteínas, que deveriam estar expressas neste tipo celular em condições normais, enquanto as células tumorais as expressavam; (b) nas áreas de necrose tumoral pós-quimioterapia, houve detecção das proteínas CX3CL1/CX3CR1 nos linfócitos, mas não nas células tumorais. Em conjunto, estes resultados sugerem que a ativação da via CX3CL1/CX3CR1 ocorre em parte dos hepatoblastomas, independentemente da detecção de mutações, o que parece ser um achado relevante, potencialmente relacionado a inflamação e/ou resistência à quimioterapia. Adicionalmente, três assinaturas mutacionais foram detectadas nos hepatoblastomas, duas delas com predomínio das assinaturas do COSMIC, HB-S1 (COSMIC 1 e 6, presentes em todos os tipos de câncer) e HB-S2, com similaridades à assinatura COSMIC 29, relacionada apenas a carcinoma oral de células escamosas (gengivo-bucal) associado ao hábito de mascar tabaco; uma nova assinatura mutacional foi observada em um subconjunto de hepatoblastomas (HB-S3), com padrão inespecífico de pequeno aumento de mutações C>A. As assinaturas mutacionais já relatadas para câncer de fígado não foram evidentes nestes hepatoblastomas, sugerindo um processo mutacional diferente em sua origem. Por fim, análise de mutações germinativas no caso de hepatoblastoma congênito levou à identificação de variantes germinativas em genes de predisposição a câncer (BRCA1 e FAH), levantando a questão do papel da predisposição genética no desenvolvimento destes tumores embrionários (AU)

Hepatoblastoma, the most common liver cancer in infancy, is an embryonal tumor supposed to arise from differentiation impairment during embryogenesis. Hepatoblastomas genomes carry few somatic changes, mainly chromosomal aneuploidies and mutations in the CTNNB1 gene. This relative paucity of somatic mutations poses a challenge to risk stratification and development of targeted therapies. In this work, we investigated the burden of somatic mutations in a cohort of 10 hepatoblastomas paired with their respective germline samples, including a case of congenital tumor. Data revealed a low number of non-synonymous somatic coding mutations (mean of ~6 variants/tumor), totalizing 94 mutations in the 10 tumors, mapped in 87 genes; only three genes exhibited mutations detected in more than one sample, CTNNB1, CX3CL1 and CEP164. Target sequencing was used for validation and screening of the mutated genes in an additional group of 12 tumors; only CTNNB1 mutations were detected in this additional group. CTNNB1 mutations were detected in ~54% of the cohort (22 hepatoblastomas): seven single nucleotide variant or indel mutations were identified in eight hepatoblastomas (~36%), including the A21_S33del mutation, not previously reported; intragenic deletions were detected by Sanger sequencing in 4 tumors (~18%). The ß-catenin protein was evaluated by immunohistochemistry, presenting translocation to the nucleus, indicating activation of the WNT pathway; this result was also observed in tumors without CTNNB1 mutations. The main finding of the exome study was the identification of a recurrent somatic mutation in the exon 3 of the CX3CL1 gene (A235G) in two different hepatoblastomas. Gene expression and protein analysis of CX3CL1 and its receptor CX3CR1 revealed increased expression of CX3CL1 in hepatoblastomas, a result that was replicated in two independent cohorts. A bimodal pattern of expression was observed: (a) lymphocytes infiltrated in tumor regions of inflammation post-chemotherapy were negative for these proteins, which should be expressed in this cell type under normal conditions, while the tumor cells expressed them; (b) in areas of tumor necrosis after chemotherapy, CX3CL1/CX3CR1 proteins were detected in lymphocytes, but not in tumor cells. Taken together, these results suggest that activation of the CX3CL1/CX3CR1 pathway occurs in part of the hepatoblastomas, regardless of mutation detection, potentially related to inflammation and/or resistance to chemotherapy. Additionally, three mutational signatures were detected, two of them with a predominance of signatures of COSMIC, HB-S1 (COSMIC 1 and 6, present in all types of cancer) and HB-S2 (COSMIC 29 signature, related only to oral cell carcinoma gingival-buccal associated with the habit of chewing tobacco). A new mutational signature was observed in a subset of hepatoblastomas (HB-S3), with a non-specific pattern of small increase in C>A mutations. Mutational signatures already reported for liver cancer were not evident in these hepatoblastomas, suggesting a different mutational process. Finally, an exploration of germline mutations in the congenital hepatoblastoma led to the identification of variants in genes of cancer predisposition (BRCA1 and FAH), raising the question of the role of genetic predisposition in the development of these embryonal tumors (AU)

Gene Polymorphisms in FAS (Rs3740286 and Rs4064) Are Involved in Endometriosis Development in Brazilian Women, but not those in CASP8 (rs13416436 and rs2037815) / Polimorfismos do gene FAS (rs3740286 e rs4064) estão envolvidos no desenvolvimento de endometriose em mulheres brasileiras, mas não os no CASP8 (rs13416436 e rs2037815)

Abstract Objective The present study aims to investigate the association between caspase-8 (CASP8) (rs13416436 and rs2037815) and Fas cell surface death receptor (FAS) (rs3740286 and rs4064) polymorphisms with endometriosis in Brazilian women. Methods In the present case-control study, 45 women with a diagnosis of endometriosis and 78 normal healthy women as a control group were included. The genotyping was determined by real-time polymerase chain reaction (PCR) with Taqman hydrolysis probes (Thermo Fisher Scientific, Darmstadt, Germany). Genotypic and allelic frequencies were analyzed using Chi-squared (χ2) test. In order to determine the inheritance models and haplotypes ,SNPStats (Institut Català d'Oncologia, Barcelona, Spain) was used. Levels of 5% (p = 0.05) were considered statistically significant. Results No significant difference was observed in genotypic or allelic frequencies between control and endometriosis groups for rs13416436 and rs2037815 (CASP8 gene). On the other hand, a significant difference between rs3740286 and rs4064 (FAS gene) was found. Regarding polymorphisms in the FAS gene, a statistically significant differencewas found in co-dominant and dominantmodels. Only the haplotype containing the rs3740286A and rs4064G alleles in the FAS gene were statistically significant. Conclusion The polymorphisms in the CASP8 gene were not associated with endometriosis. The results indicate an association between FAS gene polymorphisms and the risk of developing endometriosis.

Resumo Objetivo Investigar a associação entre os polimorfismos dos genes caspase-8 (CASP8) (rs13416436 e rs2037815) e FAS (rs3740286 e rs4064) em mulheres brasileiras com endometriose. Métodos Trata-se de um estudo do tipo caso-controle, no qual foram incluídas 45 mulheres com diagnóstico de endometriose e 78 controles. A genotipagem das amostras foi determinada usando a reação em cadeia de polimerase em tempo real com sondas de hidrólise TaqMan (Thermo Fisher Scientific, Darmstadt, Germany). As frequências genotípicas e alélicas foram analisadas usando o teste do qui-quadrado. O SNPStats (Institut Català d'Oncologia, Barcelona, Espanha) foi usado para determinar os modelos de herança e os haplótipos. Os níveis de significância estatística considerados foram de 5% (p = 0,05). Resultados Não foi observada diferença significativa nas frequências genotípicas ou alélicas entre os grupos de controle e de endometriose para os polimorfismos rs13416436 e rs2037815 (gene CASP8). Por outro lado, foi encontrada uma diferença significativa entre os polimorfismos rs3740286 e rs4064 (gene FAS). Em relação aos polimorfismos do gene FAS, foi encontrada uma diferença estatisticamente significativa nos modelos codominante e dominante. Apenas o haplótipo contendo os alelos rs3740286A e rs4064G no gene FAS foi estatisticamente significativo. Conclusão Não há associação entre os polimorfismos do gene CASP8 e endometriose. Entretanto, há associação entre os polimorfismos do gene FAS e o risco de desenvolver endometriose.

Predisposição hereditária ao câncer de mama e sua relação com os genes BRCA1 e BRCA2: revisão da literatura / Hereditary predisposition to breast cancer and its relation to the BRCA1 and BRCA2 genes: literature review

O câncer de mama é o principal câncer que atinge a população feminina no mundo, com maior taxa de incidência e mortalidade, sendo que de 5% a 10% de todos os casos são relacionados à herança de mutações genéticas. A identificação precoce dos casos de câncer de mama e ovário é importante, pois um indivíduo afetado pode herdar propriedade de antecedentes familiares que indicam uma predisposição hereditária. O efeito cancerígeno pode ocorrer quando dois genes supressores de maior importância, como BRCA1 e BRCA2, perdem suas funções nos dois alelos decorrentes de mutações na linhagem germinativa. Desta forma, foi realizada uma revisão da literatura sobre câncer de mama hereditário e suas correlações com mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 que aumentam o risco para o desenvolvimento de câncer de mama.

A genome wide association study identifies a IncRna as risk factor for pathological inflammatory responses in leprosy

Leprosy Type-1 Reactions (T1Rs) are pathological inflammatory responses that afflict a sub-group of leprosy patients and result in peripheral nerve damage. Here, we employed a family-based GWAS in 221 families with 229 T1R-affect offspring with stepwise replication to identify risk factors for T1R. We discovered, replicated and validated T1R-specific associations with SNPs located in chromosome region 10p21.2. Combined analysis across the three independent samples resulted in strong evidence of association of rs1875147 with T1R (p = 4.5x10-8; OR = 1.54, 95% CI = 1.32-1.80). The T1R-risk locus was restricted to a lncRNA-encoding genomic interval with rs1875147 being an eQTL for the lncRNA. Since a genetic overlap between leprosy and inflammatory bowel disease (IBD) has been detected, we evaluated if the shared genetic control could be traced to the T1R endophenotype. Employing the results of a recent IBD GWAS meta-analysis we found that 10.6% of IBD SNPs available in our dataset shared a common risk-allele with T1R (p = 2.4x10-4). This finding points to a substantial overlap in the genetic control of clinically diverse inflammatory disorders.

The immunogenetics of multiple sclerosis. The frequency of HLA-alleles class 1 and 2 is lower in Southern Brazil than in the European population / Imunogenética na esclerose múltipla. A frequência dos alelos HLA classe 1 e 2 no sul do Brasil são menores que da população Europeia

ABSTRACT Objective To study the HLA of class 1and 2 in a multiple sclerosis (MS) population to verify the susceptibility for the disease in the Southern Brazil. Methods We analyzed patients with MS and controls, by direct sequencing of the genes related to HLA DRB1, DQB1, DPB1, A, B and C alleles with high resolution techniques. Results We found a lower frequency of all HLA alleles class 1 and 2 in MS and controls comparing to the European population. Several alleles had statistical correlation, but after Bonferroni correction, the only allele with significance was the HLA-DQB1*02:03, which has a positive association with MS. Conclusions Our data have different frequency of HLA-alleles than the previous published papers in the Southeast Brazil and European population, possible due to several ethnic backgrounds.

RESUMO Objetivo Estudo do HLA classes 1 e 2 em pacientes com esclerose múltipla (EM) a fim de verificar a susceptibilidade para a doença em uma população do Sul do Brasil. Métodos Foram analisados por sequenciamento direto de alta resolução os genes relacionados com os HLA DRB1, DQB1, DPB1, A, B e C em casos de EM comparados com uma população controle normal. Resultados Foi encontrado uma frequência menor dos alelos dos HLA classe 1 e 2 nos casos de EM e controles quando comparado com a população Europeia. Diversos alelos mostraram correlação estatística, mas depois da correção de Bonferroni, somente o alelo do HLA-DQB1*02:03 foi positivo para a EM. Conclusões Encontramos frequência diferente dos alelos do HLA relatados previamente nos Sudeste do Brasil e Europeus, possivelmente devido a origem étnica diferente da população estuda.

A influência da estratificação populacional na susceptibilidade genética ao diabetes mellitus tipo 1 em uma população brasileira / The influence of population stratification in genetic susceptibility to type 1 diabetes in a Brazilian population

A investigação de genes associados a doenças complexas em estudos caso-controle, baseada na frequência de variantes polimórficas, pode não ser adequada na presença de estratificação populacional advinda da mistura étnica, que é uma das características da população brasileira. Torna-se, portanto, difícil utilizar esta metodologia, pelo risco de associações espúrias devido às diferenças no background genético dos indivíduos casos e controles. Marcadores informativos de ancestralidade (AIMs) podem ser aplicados para estimar ancestralidade e corrigir estas distorções. As mesmas variantes genéticas de susceptibilidade para o diabetes tipo 1 autoimune (DM1A) como os alelos HLADR3- DR4 e os polimorfismos do PTPN22, CTLA4 e VNTR-INS presentes em caucasianos não foram sempre encontradas com a mesma frequência na nossa população com DM1A, ou conferiram risco menor quando presentes. Tais diferenças podem advir da nossa miscigenação. Portanto, no presente estudo, objetivou-se: 1) Analisar uma amostra de portadores de DM1A da cidade de São Paulo e controles não diabéticos, utilizando marcadores genéticos autossômicos de ancestralidade, identificando os componentes ancestrais individuais e os da população, permitindo assim, maior compreensão da sua potencial estratificação; 2) Verificar o papel dos alelos do sistema HLA-DR e DQ, dos polimorfismos dos genes PTPN22, CTLA4 e INS-VNTR, na predisposição à doença, corrigindo para o viés introduzido pela estratificação da nossa população. Materiais e métodos: 915 pacientes com DM1A, idade de 24,6±13,0 anos, 81,7% autorreferidos brancos e 789 controles, idade 28,5 ± 11,5 anos, 65,6% autorreferidos brancos participaram do estudo. A genotipagem dos 93 marcadores informativos de ancestralidade foi realizada por meio da plataforma BeadXpress (Illumina, EUA). A composição ancestral dos indivíduos foi caracterizada pelo programa Structure 2.3, e os alelos e variantes dos genes candidatos, testados por...

The investigation of genes associated with complex diseases in case-control studies, based on the frequency of polymorphic variants, may not be appropriate in the presence of population stratification arising from the ethnic admixture, which is characteristic of the Brazilian population. It is therefore difficult to apply this method, due to the risk of spurious associations related to differences in the genetic background of individual cases and controls. Ancestry informative markers (AIMs) can be used to estimate ancestry and correct these distortions. The same genetic variants of susceptibility to type 1 autoimmune diabetes (T1AD) like HLA- DR3 -DR4 alleles and polymorphisms in PTPN22, CTLA4 and VNTR-INS genes usually present in caucasians were not always found at the same frequency in our population with T1AD, or conferred lower risk when present. These discrepancies may result from our miscigenation. Therefore, in this study, we aimed to: 1) analyze a sample of patients with T1AD and health controls, mostly living in São Paulo, using genetic autosomal markers of ancestry, to identify the ancestry of individual components and of the population, that could identify its potential stratification; 2) Evaluate the role of HLA-DR and -DQ alleles and polymorphisms of PTPN22, CTLA4 and INSVNTR genes in the predisposition to disease, correcting for the bias introduced by the stratification of our population. Methods: 915 patients with T1D, aged 24.6±13.0 years, 81.7% self-reported as white and 789 controls, aged 28.5±11.5 years, 65.6% self-reported as white participated of the study. Genotyping of 93 informative markers was performed by BeadXpress platform (Illumina, USA). The ancestry composition of individuals was characterized by Structure 2.3 program, and variants and alleles of candidate genes were tested using structured association analysis with the STRAT program. Results: The european ancestry prevailed in T1AD and control groups (77% and...

Polimorfismo Ala54Thr do gene fatty acid-binding protein-2 (FABP-2): uma revisão bibliográfica / The Ala54Thr polymorphism of the fatty acid-binding protein-2 (FABP-2) gene: a literature review

O polimorfismo p.Ala54Thr (rs1799883) do gene fatty acid-binding protein-2 (FABP2) tem associação com resistência insulínica, síndrome metabólica e obesidade. A hipótese é de que o alelo mutante aumente a absorção de ácidos graxos intestinais, a concentração lipídica plasmática e a oxidação de gordura. Assim, o objetivo deste trabalho foi revisar o papel do polimorfismo p.Ala54Thr do gene FABP-2 na obesidade. A busca da literatura foi realizada na base de dados MEDLINE, através do PubMed e no Portal de Periódicos de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) com termos relacionados com o polimorfismo e obesidade. Parece não haver uma associação significativa da presença do alelo Thr54 com obesidade, apesar de ser uma doença complexa e que possivelmente não tenha sido captada por estudos de associação; diferente do colesterol total e lipoproteína de baixa densidade (low density level cholesterol, LDL-c), maior nos portadores do alelo Thr54. Alterações de adipocitocinas devem estar associadas a estas diferenças de perfil lipídico.

The p.Ala54Thr polymorphism (rs1799883) of the fatty acid-binding Protein-2 (FABP-2) gene has been associated with insulin resistance, metabolic syndrome and obesity. The hypothesis that the mutant allele increases the absorption of fatty acid by the bowel, plasma lipid concentration, and fat oxidation. Thus, the aim of this study was to review the role of FABP-2 Ala54Thr polymorphism in obesity. A literature search was conducted in MEDLINE database, using PubMed and Capes Portal with terms related to polymorphism and obesity. It does not seem to be a significant association between Thr54 allele and obesity, although being a complex disease and that possibly has not been captured by association studies; unlike total cholesterol and low density level cholesterol (LDL-c), which were higher in Thr54 allele carriers. Adipocytokines changes should be associated with these differences in lipid profile.

Relação entre tabagismo e risco genético às doenças periodontais – revisão de literatura / Relationship between smoking and genetic risk for periodontal disease – Literature review / Relationship between smoking and genetic risk for periodontal disease – Literature review

Introdução: As doenças periodontais (DP) consistem em um grupo de doenças que afetam a gengiva e as estruturas de suporte dos dentes (cemento radicular, ligamento periodontal e osso alveolar). Caracterizam-se como doença multifatorial resultante da interação de bactérias periodontopatogênicas com o sistema imune do hospedeiro. Estudos têm investigado como a genética e o tabagismo influenciam certos indivíduos, aumentando o risco de desenvolvimento da DP. Objetivo: O objetivo desta revisão de literatura foi analisar a relação entre genética, tabagismo e manifestações clínicas da doença periodontal, descrevendo o papel dos genes e da resposta imunológica na evolução da doença. Revisão de literatura: Estudos têm demonstrado que: (1) A predisposição genética para periodontite deve-se a vários polimorfismos de genes; (2) O tabaco é um fator de risco conhecido para DP, por isso, fumantes têm mais chances de apresentar periodontite e têm doença periodontal mais grave quando comparados a não fumantes; (3) Existe uma relação entre genética e tabagismo e sua influência na DP, porém esta ainda não está completamente esclarecida. Conclusão: Fatores genéticos e tabagismo exercem papel importante no início e progressão da DP. Entretanto, a relação tabagismo-genética e como esta influencia na evolução da DP ainda requer esclarecimento.

Introduction: Periodontal diseases (PD) consist of a group of diseases that affect the gingiva and the tooth’s supporting structures (cementum, periodontal ligament and alveolar bone). They are characterized as multifactorial disease resulting from the interaction of periodontal bacteria and the host immune system. Studies have investigated how genetic and smoking affect certain individuals, increasing the chances of developing PD. Objective: The objective of this study was to analyze the relationship between genetics, smoking and clinical manifestations of periodontal disease, describing the role of genes and the immune response in the disease progression. Literature review: Studies have shown that: (1) genetic predisposition to periodontal disease is often due to several polymorphisms of genes; (2) Tobacco is a known risk factor for PD, so smokers are more likely to have periodontitis and they have more severe periodontal disease compared to non-smokers; (3) There is a relationship between genetics and smoking and its influence on DP, but this is still unclear. Conclusion: Genetic factors and smoking have an important role in the beginning and progression of PD. However, smoking-genetic relationship and how this influences the progression of PD is still not fully elucidated.

Celiac disease nn children from madeira island and its prevalence in first degree reaatives / Doença celíaca em idade pediátrica na Ilha da Madeira e sua prevalência em familiares de primeiro grau

Context It is well recognized that celiac disease is an immune-mediated systemic disorder highly prevalent among relatives of celiac patients. Objectives The aim of this study is to determine the prevalence of celiac disease in a group of first degree relatives of celiac children, and to access the frequency of human leukocyte antigen HLA-DQ2 and DQ8 in celiac disease patients and their affected relatives. Methods A survey was conducted of 39 children with celiac disease with follow-up in the Pediatric outpatient’s clinic of Dr. Nélio Mendonça Hospital, in Madeira Island, Portugal. Were invited 110 first degree relatives to undergo serological screen for celiac disease with IgA antibody to human recombinant tissue transglutaminase (IgA-TGG) quantification. In all seropositive relatives, small intestinal biopsy and HLA typing was recommended. Results HLA- typing was performed in 38 celiac patients, 28/74% DQ2 positive, 1/2% DQ8 positive and 9/24% incomplete DQ2. Positive IgA-TGG was found in five out of the 95 relatives, and CD was diagnosed in three of them. Three relatives had the presence of HLA-DQ2, two were DQ2 incomplete (DQB1*02). Conclusions The prevalence of celiac disease among first degree celiac patients´ relatives was 3.1%, 4.5 times higher than the general Portuguese population (0,7%) witch reinforces the need of extensive diagnostic screening in this specific group. HLA-DQ2 typing may be a tool in the diagnostic approach. .

Contexto A doença celíaca é uma doença sistémica autoimune muito prevalente nos familiares de primeiro grau de doentes celíacos. Objetivos O objetivo deste estudo é determinar a prevalência de doença celíaca, num grupo de familiares de primeiro grau de crianças com o diagnóstico de doença celíaca e, determinar a frequência de antígeno leucocitário humano (HLA)-DQ2 e DQ8 nos doentes celíacos e seus familiares afetados. Métodos Foi feita a pesquisa dos processos clínicos de 39 crianças com o diagnóstico de doença celíaca seguidas na consulta de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital Dr. Nélio Mendonça na Ilha da Madeira, Portugal. Foram convidados 110 familiares de primeiro grau para a realização do rastreio serológico de doença celíaca através da quantificação do anticorpo IgA anti-transglutaminase tecidular humano (IgA-TGG). Aos familiares com resultado positivo no rastreio, foi recomendada a realização de biópsia intestinal e tipificação HLA. Resultados A tipificação HLA foi realizada em 38 crianças. Verificou-se a presença do heterodímero DQ2 em 28/74%, DQ8 em 1/2% e DQ2 incompleto em 9/24% das crianças. O rastreio de DC com IgA-TGG foi positivo em cinco dos 95 familiares analisados, tendo sido diagnosticada doença celíaca em três destes. Verificou-se a presença do heterodímero HLA-DQ2 em três familiares e HLA-DQ2 incompleto (DQB1*02) em dois familiares. Conclusões A prevalência de doença celíaca em familiares de primeiro grau de doentes celíacos foi 3.1%, 4.5 vezes mais elevada do que a da população Portuguesa geral (0,7%), o que reforça a importância de alargar o rastreio a este grupo específico. A tipificação ...

Análise genética de fenótipos cardiometabólicos complexos em população urbana e rural de Minas Gerais / The cardiometabolic phenotypes with different strategies of genetic analyses using the estimate of heritability in an urban area, in Minas Gerais

Fenótipos cardiometabólicos como doenças cardiovasculares, obesidade, resistência à insulina, diabetes, alteração nos níveis lipídicos são responsáveis por elevada mortalidade e outras complicações. A predisposição genética influencia diversos aspectos do metabolismo que elevam o risco, e, consequentemente, contribui para o aumento da prevalência desses fenótipos, sendo uma das áreas promissoras na descoberta da etiogênese das doenças crônicas. Portanto, o objetivo do estudo foi investigar potenciais associações genéticas - utilizando diferentes estratégias de análise - com fenótipos cardiometabólicos por meio da estimativa da herdabilidade em população rural e da estimativa de ocorrência do polimorfismo do receptor de leptina (LEPR) Gln223Arg em população urbana, ambas em Minas Gerais. Para tal, foram utilizados dois estudos transversais. O primeiro foi realizado nas áreas rurais de Virgem das Graças, Caju e São Pedro do Jequitinhonha, no qual 931 indivíduos pertencentes a 89 pedigrees foram fenotipados. Nesse estudo foi utilizada a estratégia de estimativa de herdabilidade (h2), correlações genéticas e ambientais e sua associação com níveis lipídicos, índice de massa corporal, circunferência abdominal e pressão arterial. No segundo estudo foi utilizada a avaliação da frequência do polimorfismo do LEPR Gln223Arg e potenciais associações com sobrepeso, obesidade, obesidade abdominal e gordura corporal. As estimativas de h2 para os fenótipos avaliados variaram de 28 a 60%, e correlações genéticas (ρg) significativas foram encontradas para a maioria dos pares de fenótipos avaliados (considerando os modelos ajustados): triglicérides - VLDL (ρg=0,99), colesterol total - LDL (ρg=0,90), pressão arterial diastólica - triglicérides (ρg=0,63), pressão arterial diastólica - VLDL (ρg=0,59), além do triglicérides-colesterol total (ρg=0,58). De forma geral, as correlações genéticas foram superiores às correlações ambientais. Foram encontrados efeito household...

Cardiometabolic phenotypes such as cardiovascular diseases, obesity, insulin resistance, diabetes, high level of lipids were responsible for high mortality and its complications. Genetics could influence metabolism in many aspects and it could contribute to the high prevalence of these phenotypes. Therefore, the objective of this study was to research the cardiometabolic phenotypes with different strategies of genetic analyses using the estimate of heritability in a rural area, in Vale do Jequitinhonha and to associate the leptin receptor polymorphism (LEPR) Gln223Arg in an urban area, in Minas Gerais. Both studies were cross-sectional. The first study was conducted in the rural area of Virgem das Graças, Caju and São Pedro do Jequitinhonha, in which 931 individuals of 89 pedigrees were phenotyped. In the first study, the strategy of estimating heritability (h2), pleiotropy and its association with lipid levels, body mass index, waist circumference and blood pressure was evaluated. In the second study, the frequency of the LEPR Gln223Arg and the potentials associations with overweight, obesity, abdominal obesity and higher body fat was evaluated. The h2 estimates for the phenotypes evaluated ranged 28 to 60% and significant genetic correlations (ρg) were found for most pairs of phenotypes evaluated mainly among triglycerides - VLDL (ρg = 0.99), total cholesterol - LDL (ρg = 0.90), diastolic blood pressure - triglycerides (ρg = 0.63) and diastolic blood pressure - VLDL (ρg = 0.59), total cholesterol - triglycerides (ρg = 0.58). In general, genetic correlations were higher than the environmental correlations. Household effects have been found for HDL (c2 = 0.21, P < 0.001) and VLDL (c2 = 0.10, P = 0.010) and hypertension (c2 = 0.14, P = 0.015). Finally, to complete pleiotropy found between VLDL - triglycerides, it means that these phenotypes are controlled by a single gene or by a set of genes. Moreover, in the urban area, high levels of...

Polymorphisms of GSTM1 and GSTT1 genes in breast cancer susceptibility: a case-control study / Polimorfismo dos genes GSTM1 e GSTT1 na suscetibilidade do câncer de mama: estudo caso-controle

PURPOSE: This study aimed to evaluate the frequency of homozygous deletion of GSTM1 and GSTT1 genes and their combinations between patients with breast cancer and healthy individuals, associating them with disease susceptibility. METHODS: This is a case-control study in which 49 women diagnosed with breast cancer confirmed by pathological examination and 49 healthy women with no evidence of cancer and no prior family history of breast cancer were invited to participate. All of them answered a questionnaire with epidemiological data and were submitted to blood sample collection. Genomic DNA was extracted from blood, and genotyping was performed by polymerase chain reaction. Data were analyzed with SPSS 20.0. RESULTS: The frequency of null alleles for GSTM1 and GSTT1 was 58.8 and 61.7%, respectively, for patients with breast cancer, and 41.2 and 38.3%, respectively, in control patients. In homozygous deletion of the GSTM1 gene, a significantly higher frequency was found in the breast cancer cases. CONCLUSION: Breast cancer patients presented higher frequency of homozygous deletion of the GSTM1 gene compared with the control group.

OBJETIVO: Este estudo teve como objetivo avaliar a frequência de deleção homozigótica dos genes GSTM1 e GSTT1 e suas combinações entre os pacientes com câncer de mama e indivíduos saudáveis, associando-se a suscetibilidade à doença. MÉTODOS: Este é um estudo de caso-controle, no qual 49 mulheres diagnosticadas com câncer de mama confirmado por exame anatomopatológico e 49 mulheres saudáveis, sem evidência de câncer e sem história familiar prévia de câncer de mama, foram convidadas a participar. Todas responderam a um questionário com dados epidemiológicos e foram submetidas à coleta de sangue. O DNA foi extraído a partir de sangue, e genotipagem foi realizada por reação em cadeia da polimerase. Os dados foram analisados com o SPSS 20.0. RESULTADOS: A frequência de alelos nulos para GSTM1 e GSTT1 foi de 58,8 e 61,7%, respectivamente, para as pacientes com câncer de mama, e 41,2 e 38,3%, respectivamente, em pacientes do grupo controle. Em deleção homozigótica do gene GSTM1, uma frequência significativamente maior foi encontrada nos casos. CONCLUSÃO: Pacientes com câncer de mama apresentam uma maior frequência de deleção homozigótica do gene GSTM1 quando comparadas com o grupo controle.

Percepção de causas e risco oncológico, história familiar e comportamentos preventivos de usuários em aconselhamento oncogenético / Perception of cancer causes and risk, family history and preventive behaviors of users in oncogenetic counseling / Percepción de causas y riesgo oncológico, historia familiar y comportamientos preventivos de pacientes en asesoramiento oncogenético

O presente estudo teve como objetivo descrever a percepção de causas e risco para neoplasias, bem como associar comportamentos adotados para prevenção de tumores e história familiar dessa patologia em indivíduos com suspeita de síndromes neoplásicas hereditárias. A amostra de conveniência foi constituída por 51 usuários atendidos em um ambulatório de aconselhamento oncogenético de um hospital-escola do interior paulista. Utilizou-se um instrumento previamente traduzido e adaptado para a cultura brasileira. Os respondentes consideraram seu risco de câncer como sendo igual ao da população em geral e a história familiar de malignidades não foi estatisticamente associada à realização de exames preventivos. Os resultados deste estudo evidenciam a necessidade de intervenção dos profissionais de saúde, em especial do enfermeiro, o qual pode desenvolver atividades de educação em saúde junto a essa clientela, como um dos componentes essenciais para o cuidado de enfermagem em oncogenética.

The aims of the present study were to describe cancer causes and risk perception, and to associate behaviors adopted for the prevention of tumors and cancer family history in individuals with suspect of hereditary cancer syndromes. A convenience sample of 51 individuals was selected from an oncogenetic counseling outpatient clinic in a university hospital in the countryside of the state of São Paulo. An instrument adapted to Brazilian culture was used. The respondents considered their own risk as being the same as the population's risk, and family history was not statistically associated with the performing of preventive exams. These findings highlight the need for intervention by health professionals, especially nurses, who may conduct health education activities for this population, which is an essential component of nursing care in oncogenetics.

El estudio objetivó describir la percepción de causas y riesgo de padecer neoplasias, así como asociar comportamientos adoptados para la prevención de tumores e historia familiar de la patología en individuos con sospecha de síndromes neoplásicos hereditarios. La muestra de conveniencia se constituyó de 51 pacientes atendidos en ambulatorio de asesoramiento oncogenético de un hospital escuela del interior paulista. Se utilizó un instrumento traducido y adaptado a la cultura brasileña. Los consultados consideraron su riesgo de cáncer como equiparable al de la población en general, la historia familiar de enfermedades malignas no fue estadísticamente asociada a la realización de estudios preventivos. Los resultados del estudio demuestran la necesidad de intervención de los profesionales de salud, en especial del enfermero, el cual puede desarrollar actividades de educación en salud conjuntamente con estos sujetos, como uno de los componentes esenciales para el cuidado de enfermería en oncogenética.