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Cell ; 180(5): 941-955.e20, 2020 03 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32109412

RESUMO

The pyroptosis execution protein GSDMD is cleaved by inflammasome-activated caspase-1 and LPS-activated caspase-11/4/5. The cleavage unmasks the pore-forming domain from GSDMD-C-terminal domain. How the caspases recognize GSDMD and its connection with caspase activation are unknown. Here, we show site-specific caspase-4/11 autoprocessing, generating a p10 product, is required and sufficient for cleaving GSDMD and inducing pyroptosis. The p10-form autoprocessed caspase-4/11 binds the GSDMD-C domain with a high affinity. Structural comparison of autoprocessed and unprocessed capase-11 identifies a ß sheet induced by the autoprocessing. In caspase-4/11-GSDMD-C complex crystal structures, the ß sheet organizes a hydrophobic GSDMD-binding interface that is only possible for p10-form caspase-4/11. The binding promotes dimerization-mediated caspase activation, rendering a cleavage independently of the cleavage-site tetrapeptide sequence. Crystal structure of caspase-1-GSDMD-C complex shows a similar GSDMD-recognition mode. Our study reveals an unprecedented substrate-targeting mechanism for caspases. The hydrophobic interface suggests an additional space for developing inhibitors specific for pyroptotic caspases.


Assuntos
Inflamassomos/ultraestrutura , Complexos Multiproteicos/ultraestrutura , Proteínas de Ligação a Fosfato/ultraestrutura , Piroptose/genética , Animais , Caspase 1/química , Caspase 1/genética , Caspase 1/ultraestrutura , Caspases Iniciadoras/química , Caspases Iniciadoras/genética , Cristalografia por Raios X , Células HEK293 , Células HeLa , Humanos , Interações Hidrofóbicas e Hidrofílicas , Inflamassomos/genética , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/química , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/genética , Complexos Multiproteicos/química , Complexos Multiproteicos/genética , Proteínas de Ligação a Fosfato/química , Proteínas de Ligação a Fosfato/genética , Conformação Proteica em Folha beta/genética , Domínios Proteicos/genética , Processamento de Proteína Pós-Traducional/genética , Proteólise
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