RESUMO
Higher- or lower-affinity germinal center (GC) B cells are directed either to plasma cell or GC recycling, respectively; however, how commitment to the plasma cell fate takes place is unclear. We found that a population of light zone (LZ) GC cells, Bcl6loCD69hi expressing a transcription factor IRF4 and higher-affinity B cell receptors (BCRs) or Bcl6hiCD69hi with lower-affinity BCRs, favored the plasma cell or recycling GC cell fate, respectively. Mechanistically, CD40 acted as a dose-dependent regulator for Bcl6loCD69hi cell formation. Furthermore, we found that expression of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) and signaling lymphocytic activation molecule (SLAM) in Bcl6loCD69hi cells was higher than in Bcl6hiCD69hi cells, thereby affording more stable T follicular helper (Tfh)-GC B cell contacts. These data support a model whereby commitment to the plasma cell begins in the GC and suggest that stability of Tfh-GC B cell contacts is key for plasma cell-prone GC cell formation.
Assuntos
Antígenos CD/metabolismo , Antígenos de Diferenciação de Linfócitos T/metabolismo , Linfócitos B/citologia , Antígenos CD40/metabolismo , Centro Germinativo/imunologia , Lectinas Tipo C/metabolismo , Plasmócitos/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas c-bcl-6/metabolismo , Linfócitos T Auxiliares-Indutores/citologia , Animais , Linfócitos B/imunologia , Diferenciação Celular/imunologia , Molécula 1 de Adesão Intercelular/biossíntese , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Knockout , Família de Moléculas de Sinalização da Ativação Linfocitária/biossíntese , Linfócitos T Auxiliares-Indutores/imunologiaRESUMO
The expression of CD45RA is generally associated with naive T cells. However, a subset of effector memory T cells re-expresses CD45RA (termed TEMRA) after antigenic stimulation with unknown molecular characteristics and functions. CD4 TEMRA cells have been implicated in protective immunity against pathogens such as dengue virus (DENV). Here we show that not only the frequency but also the phenotype of CD4 TEMRA cells are heterogeneous between individuals. These cells can be subdivided into two major subsets based on the expression of the adhesion G protein-coupled receptor GPR56, and GPR56+ TEMRA cells display a transcriptional and proteomic program with cytotoxic features that is distinct from effector memory T cells. Moreover, GPR56+ TEMRA cells have higher levels of clonal expansion and contain the majority of virus-specific TEMRA cells. Overall, this study reveals the heterogeneity of CD4 TEMRA cells and provides insights into T-cell responses against DENV and other viral pathogens.
Assuntos
Linfócitos T CD4-Positivos/imunologia , Citomegalovirus/imunologia , Vírus da Dengue/imunologia , Herpesvirus Humano 4/imunologia , Antígenos Comuns de Leucócito/metabolismo , Receptores Acoplados a Proteínas G/metabolismo , Adolescente , Adulto , Idoso , Linfócitos T CD4-Positivos/classificação , Linfócitos T CD8-Positivos/classificação , Linfócitos T CD8-Positivos/imunologia , Células Cultivadas , Subunidade alfa 3 de Fator de Ligação ao Core/biossíntese , Perfilação da Expressão Gênica , Granzimas/biossíntese , Ribonucleoproteínas Nucleares Heterogêneas/biossíntese , Humanos , Memória Imunológica/imunologia , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Perforina/biossíntese , Receptores CCR7/metabolismo , Família de Moléculas de Sinalização da Ativação Linfocitária/biossíntese , Proteínas com Domínio T/biossíntese , Adulto JovemAssuntos
ADP-Ribosil Ciclase 1/biossíntese , Anticorpos Monoclonais/farmacologia , Antígenos de Neoplasias/biossíntese , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Inibidores de Histona Desacetilases/farmacologia , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Indóis/farmacologia , Glicoproteínas de Membrana/biossíntese , Mieloma Múltiplo/tratamento farmacológico , ADP-Ribosil Ciclase 1/genética , Antígenos de Neoplasias/genética , Relação Dose-Resposta a Droga , Sinergismo Farmacológico , Inibidores de Histona Desacetilases/administração & dosagem , Humanos , Ácidos Hidroxâmicos/administração & dosagem , Indóis/administração & dosagem , Glicoproteínas de Membrana/genética , Mieloma Múltiplo/genética , Mieloma Múltiplo/metabolismo , Proteínas de Neoplasias/biossíntese , Proteínas de Neoplasias/genética , Panobinostat , Família de Moléculas de Sinalização da Ativação Linfocitária/biossíntese , Família de Moléculas de Sinalização da Ativação Linfocitária/genética , Células Tumorais Cultivadas , Regulação para Cima/efeitos dos fármacosRESUMO
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a malignant disease of small mature lymphocytes. Signals from the CLL microenvironment promote progression of the disease and induce drug resistance. This phenomenon is largely dependent on direct contact between the malignant B cells and stromal cells. CD84 belongs to the signaling lymphocyte activation molecule family of immunoreceptors, which self-associates, forming an orthogonal homophilic dimer. We therefore hypothesized that CD84 may bridge between CLL cells and their microenvironment, promoting cell survival. Our in vitro results show that CD84 expressed on CLL cells interact with CD84 expressed on cells in their microenvironment, inducing cell survival in both sides. Blocking CD84 in vitro and in vivo disrupt the interaction of CLL cells with their microenvironment, resulting in induced cell death. Thus, our findings suggest novel therapeutic strategies based on the blockade of this CD84-dependent survival pathway.
