Assuntos
Consenso , Hemofilia A , Hemofilia B , Fatores de Coagulação Sanguínea/efeitos adversos , Fatores de Coagulação Sanguínea/uso terapêutico , Diagnóstico Diferencial , Fator IX/análise , Fator IX/imunologia , Fator VIII/análise , Fator VIII/imunologia , Feminino , Testes Genéticos , Hemartrose/diagnóstico , Hemartrose/etiologia , Hemartrose/terapia , Hemofilia A/complicações , Hemofilia A/diagnóstico , Hemofilia A/genética , Hemofilia A/terapia , Hemofilia B/complicações , Hemofilia B/diagnóstico , Hemofilia B/genética , Hemofilia B/terapia , Hemostasia/genética , Humanos , Isoanticorpos/análise , Estilo de Vida , Masculino , México , Cuidados Pré-Operatórios/métodosAssuntos
Fator IX/administração & dosagem , Fator IX/imunologia , Terapia Genética/métodos , Hemofilia B/terapia , Músculo Esquelético/metabolismo , Animais , Dependovirus/genética , Modelos Animais de Doenças , Cães , Fator IX/metabolismo , Hemofilia B/imunologia , Tolerância Imunológica , Fenótipo , Proteínas Recombinantes/imunologiaRESUMO
In haemophilia B (HB) (factor IX [FIX] deficiency), F9 genotype largely determines clinical phenotype. Aimed to characterise Argentinian families with HB, this study presents F9 genotype frequencies and their specific FIX inhibitor risk and 10 novel F9 mutations. Ninety-one DNA samples from HB patients and relatives were subjected to a new scheme: a primary screen for large deletions, a secondary screen for point mutations using conformation sensitive gel electrophoresis, DNA-sequencing and bioinformatic analysis. Our unbiased HB population (N=52) (77% with severe, 11.5% moderate and 11.5% mild HB) showed 32 missense (61.5%), including three novel mutations predicting specific structural/functional defects in silico , seven nonsense (13.5%) (one novel), five large deletions, four splice including three novel mutations affecting predicted splicing scores, three indels (two novel) and one Leiden mutation. Our comprehensive HB population included five patients with long-lasting FIX inhibitors: three nonsense (p.E35* (novel), p.R75*, p.W240*) and two entire- F9 deletions. Another patient with an indel (p.A26Rfs*14) developed transient inhibitors. A case-control analysis, based on our global prevalence of 3.05% for developing inhibitors in HB revealed that missense mutations were associated with a low risk odds ratio (OR) of 0.05 and a prevalence of 0.39%, whereas nonsense and entire- F9 deletions had significantly higher risks (OR 11.0 and 32.7) and prevalence (14.3% and 44.5%, respectively). Our cost-effective practical approach enabled identification of the causative mutation in all 55 Argentine families with HB, analysis of the molecular pathology of novel F9 defects and determination of mutation-associated FIX inhibitor risks.
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Fator IX/genética , Hemofilia B/genética , Hemostasia/genética , Mutação , Argentina/epidemiologia , Autoanticorpos/sangue , Biomarcadores/sangue , Estudos de Casos e Controles , Códon sem Sentido , Biologia Computacional , Análise Mutacional de DNA/métodos , Fator IX/química , Fator IX/imunologia , Feminino , Frequência do Gene , Predisposição Genética para Doença , Hemofilia B/sangue , Hemofilia B/diagnóstico , Hemofilia B/epidemiologia , Humanos , Mutação INDEL , Masculino , Mutação de Sentido Incorreto , Razão de Chances , Linhagem , Fenótipo , Mutação Puntual , Prevalência , Conformação Proteica , Fatores de Risco , Deleção de Sequência , Índice de Gravidade de Doença , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The development of clotting factor inhibitor autoantibodies is rarely observed, but can result in a potentially life-threatening haemorrhagic disorder. These acquired inhibitors are most frequently against factor VIII (FVIII), whilst the detection of inhibitors against other clotting factors is rarer. Inhibitors against FVIII and FIX are mostly observed in patients with classical hereditary haemophilia after receiving factor replacement therapy. We report a rare case of acquired FVIII and factor IX (FIX) inhibitors in a single, non-haemophilic patient with chronic hepatitis C virus (HCV) infection who was receiving antiviral treatment with pegylated interferon plus ribavirin. The FVIII and FIX activities were <1% and high titres of inhibitors autoantibodies were found in his serum samples. After achieving a sustained virological response, combined immunosuppression with oral corticosteroids (prednisone) and azathioprine was introduced, eradicating the inhibitory autoantibodies. The development of these inhibitors in association with antiviral therapy for chronic hepatitis C is poorly understood, and particular attention must be given to HCV-infected patients with worsening coagulopathy, particularly if coexistent with treatment related thrombocytopenia.
Assuntos
Antivirais/efeitos adversos , Autoanticorpos/sangue , Hemofilia B/etiologia , Hepatite C Crônica/complicações , Interferon-alfa/efeitos adversos , Polietilenoglicóis/efeitos adversos , Ribavirina/efeitos adversos , Antivirais/uso terapêutico , Quimioterapia Combinada , Fator IX/imunologia , Fator VIII/imunologia , Hemofilia A/etiologia , Hepatite C Crônica/tratamento farmacológico , Hepatite C Crônica/imunologia , Humanos , Interferon alfa-2 , Interferon-alfa/uso terapêutico , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Polietilenoglicóis/uso terapêutico , Proteínas Recombinantes , Ribavirina/uso terapêuticoRESUMO
BACKGROUND AND METHODS: The ability of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) to generate cytotoxic T lymphocytes (CTL) that react against alloantigens was evaluated in hemophilic patients (He) with or without human immunodeficiency virus (HIV) infection. RESULTS AND CONCLUSIONS: We demonstrated that PBMC from HIV seronegative and seropositive He had a decreased response when compared to normal controls. The decreased CTL response to alloantigens may be due to the immunosuppressive effects of factor VIII or IX concentrates, as well as to the different pathway of HIV infection when compared to other acquired immunodeficiency syndrome risk groups.
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Síndrome da Imunodeficiência Adquirida/imunologia , Fator IX/imunologia , Fator VIII/imunologia , Soropositividade para HIV/imunologia , Hemofilia A/imunologia , Hemofilia B/imunologia , Linfócitos T Citotóxicos/imunologia , Síndrome da Imunodeficiência Adquirida/complicações , Adolescente , Adulto , Contagem de Células , Criança , Pré-Escolar , Testes Imunológicos de Citotoxicidade , Soropositividade para HIV/complicações , Antígenos HLA/análise , Hemofilia A/complicações , Humanos , Teste de Cultura Mista de Linfócitos , Masculino , Linfócitos T Auxiliares-IndutoresRESUMO
O fator IX (FIX) é uma glicoproteina plasmática que participa no processo de coagulaçäo sangüínea. A deficiência congênita de FIX causa a doença de Christmas, uma condiçäo genética devida à presença de um gene recessivo ligado ao cromossomo X. Os níveis de atividade coagulante de FIX (FIXc) e de atividade antigênica (FIXAg) foram medidos pela técnica de dois estágios e por imunoeletroforese respectivamente, em 26 mulheres saudáveis e em 61 portadoras certas de doença de Christmas. Os resultados dessas medidas foram utilizados para análise discriminante e uma fórmula foi obtida para calcular a probabilidade de heterozigose de 59 portadoras prováveis. Tanto os níveis de atividade coagulante, como os níveis de atividade antigênica, idade e dados genealógicos se revelaram importantes na detecçäo de portadoras. Na amostra de portadoras prováveis contendo filhas de portadoras certas, 24% das mulheres testadas mostraram uma probabilidade de heterozigose maior que 50%. Isto se deve, provavelmente, em parte ao acaso e em parte à inativaçäo de mais de 50% dos cromossomos X contendo o alelo para doença de Christmas em algumas portadoras. Observou-se uma freqüência alta (71%) de portadoras entre as mäes de casos isoladas de doença de Christmas e isso corrobora a afirmaçäo de Simpson e Biggs (1962) de que o suprimento de genes para doença de Christmas numa dada geraçäo ase origina mais frequentemente dos ancestrais do que por mutaçäo